Повреждение сосуда
| Реакция | Механизм |
| 1. Рефлекторный спазм поврежденных сосудов | Увеличение тонуса симпатической НС, освобождение адреналина, норадреналина, серотонина, тромбоксана. |
| 2. Адгезия тромбоцитов (Тр) | Выделение АДФ из эритроцитов и травмированных сосудов ® активация Тр ® Тра + фактор Виллебранда ® прилипание к стенке сосуда. |
| 3. Обратимая агрегация Тр | Освобождение АТФ, тромбоксана, образование белковых мостиков между тромбоцитами и стенкой сосуда. |
| 4. Необратимая агрегация Тр | Дополнительное освобождение АДФ, адреналина, норадреналина, тромбоксана ® вторичная агрегация ® образование тромбина ® сети фибрина. |
| 5. Ретракция сгустка | 5. Освобождение тромбоцитарного фактора 6 (тромбостенина). |
а - активная форма фактора
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ
Свёртывание крови - каскадный ферментный процесс, в котором принимают участие белки-протеазы, неферментные белковые акцелераторы процесса и конечный субстратный белок - фибриноген.
При повреждении крупных кровеносных сосудов (артерий, вен) также происходит образование тромбоцитарной пробки, но она не способна остановить кровотечение, основное значение в этом процессе принадлежит свёртыванию крови, сопровождающемуся в конечном итоге образованием плотного фибринового сгустка.
Важной особенностью гемокоагуляционного каскада является то, что активация и взаимодействие факторов свёртывания крови происходит всегда на свободных плазменных фосфолипидных мембранах. От момента запуска до конечного этапа каскадного процесса происходит наращивание числа последовательно активируемых молекул. Так, например, одна молекула фактора IXа активирует несколько десятков фактора Х, а одна молекула Ха множество молекул фактора II.
Прежде чем подробно рассматривать механизмы коагуляционного гемостаза, составим простую схему основных событий: на первой стадии образуется протромбиназа, во второй стадии из плазменного фактора протромбина под действием протромбиназы образуется тромбин – это ключевой этап коагуляции. Третья стадия – образование из фибриногена под действием тромбина фибрина. Тромбоциты высвобождают фибриноген в дополнение к уже присутствующему в плазме в норме. Фибрин образует плотную фиброзную прокладку, к которой прикрепляется всё больше тромбоцитов и других клеток крови. Таким образом, на каждом этапе активируется фермент для следующего этапа реакции. На схеме, представленной ниже, обозначены плазменные факторы, необходимые для протекания реакций коагуляции.
Ретракция фибринового сгустка. Сгусток крови, или фибриновый гель — прикреплённая к повреждённой поверхности сосудов трёхмерная сеть фибриновых волокон, в которой находятся клетки крови, кровяные пластинки и сыворотка крови. В течение десятков минут после образования сгустка происходит его ретракция (сжатие), в результате которой из фибринового геля удаляется его жидкая часть (сыворотка), т.е. сгусток крови становится плотным тромбом. Ретракция кровяного сгустка предупреждает полную закупорку сосудов, создавая возможность восстановления кровотока.
Коагуляционный гемостаз
| Реакция | Механизм | |
| I стадия | ||
Образование протромбиназы
Повреждение сосуда, активация XII фактора
Образование тромбина
Образование фибрина
Ретракция сгустка
Тромбостенин А и М тромбоцитов + Са2+ ® уплотнение тромба
Фибринолиз
Судьба тромба. Тромб первоначально выступает в просвет сосуда, но позже он сокращается (ретракция тромба) и уплотняется. По мере заживления стенки сосуда тромб удаляется при помощи плазмина. Этот процесс называется фибринолиз. Тромб может раствориться в течение нескольких дней после образования. При фибринолизе — ферментативном расщеплении волокон фибрина — образуются растворимые пептиды
Плазмин образуется из плазминогена, синтезируемого в печени, который активируется факторами, представленными на схеме. Дополнительно из гранул тромбоцитов выделяются ферменты, разрушающие тромб. Стенка сосуда восстанавливается благодаря пролиферации ГМК и фибробластов, накоплению нового соединительнотканного матрикса, восстановлению эндотелия.
МЕХАНИЗМЫ ФИБРИНОЛИЗА
Плазминоген (PLG) превращается в активную сериновую протеазу, плазмин (PN), посредством тканевого активатора плазминогена (t-PA, ТПА) или урокиназы (u-PA). Активность ТПА усиливается его соединением с плазминогеном посредством лизиновых остатков на фибрине, содержащегося в тромбе. u-PA действует независимо от фибрина. ТПА и u-PA могут быть заблокированы ингибитором активатора плазминогена 1 (PAI-1), их главным физиологическим регулятором. Соединяясь с фибрином, плазмин защищается от своего главного ингибитора, α2-ингибитор плазмина (α2-PI). Связанный плазмин разрушает поперечно-сшитый фибрин, образуя продукты распада растворимого фибрина (FDP) (рис. 27, 28).
Рис.27, 28 Схема фибринолиза
Плазминоген — неактивный профермент плазмина — синтезируется в печени, почках и костном мозге. Плазмин образуется из плазминогена под влиянием активаторов — тканевого активатора плазминогена, урокиназы, стрептокиназы, фактора XIIа, калликреина. Активность плазмина подавляют ингибиторы сериновых протеаз a2-антиплазмин, a2-макроглобулин, a1-антитрипсин, комплекса «антитромбин–гепарин». Тканевый активатор плазминогена — протеолитический фермент, содержащийся в эндотелии сосудов — превращает плазминоген в плазмин. Абсорбированный на фибриновом сгустке плазминоген под действием активаторов превращается в плазмин, а плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов.
Физиологическая роль плазминогена установлена подробно на плазминоген-дефектных мышах. Оказалось, что они имеют предрасположенность к тромбозу, со спонтанными тромбами в печени, желудке, толстой кишке, прямой кишке, лёгких, поджелудочной железе.
Известна роль плазмина как ремоделятора тканей. Мембранные протеины, такие как тромбоспондин, ламинин, фибронектин, фибриноген разрушаются плазмином in vitro, наводя на мысль о подобной роли плазмина при воспалении, опухолевой инвазии, эмбриогенезе, овуляции, развитии нервной ткани и активации прогормонов. Плазмин также активирует металлопротеиназы, усиливая разрушение протеинов матрикса, такие как коллагены, ламинин, фибронектин, витронектин, эластин и др. Плазмин способен активировать факторы роста различных тканей.
Фибринолитические протеины:
| Свойство | Плазминоген | Тканевой активатор плазминогена | Урокиназа |
| Мол. масса | 92 000 | 72 000 | 54 000 |
| АК | 791 | 527 | 411 |
| Хромосома | 6 | 8 | 10 |
| Место синтеза | Печень | Эндотелий | Эндотелий, почки |
| Период полужизни | 48 ч | 5 мин | 8 мин |
Главные ингибиторы плазмина
| Свойство | α2-ингибитор плазмина | Ингибитор активности плазмина-1 | Ингибитор активности плазмина-2 |
| Мол.масса | 70 000 | 52 000 | 60 000 |
| АК | 452 | 402 | 393 |
| Хромосома | 18 | 7 | 18 |
| Место синтеза | Печень, почки | Эндотелий, моноциты/макрофаги, гепатоциты, адипоциты | Плацента, моноциты/макрофаги, опухолевые клетки. |
| Специфичность | Плазмин | УПА = ТПА | УПА ˃ ТПА |
Знание о механизмах фибринолиза имеет важное клиническое значение. Фибринолитическая терапия впервые была предложена для лечения острого миокарда инфаркта Флетчером в 1958. Сейчас активно используется при инфаркте миокарда, инсульте, окклюзивной периферической сосудистой болезни, тромбозе глубоких вен, лёгочной эмболии.
Примеры фибринолитической терапии.
| Агент (Режим) | Источник | Антигенность | Период полужизни (мин) |
| Стрептокиназа (инфузия) | Стрептококк | + | 20 |
| Урокиназа (инфузия) | Культура клеток | - | 15 |
| Альтеплаза (ТАП) (инфузия) | Рекомбинант. | - | 5 |
| Анистреплаза (болюс) | Стрептококк + продукт плазмы | - | 70 |
| Ретеплаза (двойной болюс) | Рекомбинант. | - | 15 |
| Тенектеплаза (болюс) | Рекомбинант. | - | 15 |
Дата: 2019-02-24, просмотров: 242.
