Токсический эффект NO проявляется прежде всего в ингибировании митохондриальных ферментов, что приводит к снижению выработки АТФ, а также ферментов, участвующих в репликации ДНК. Кроме того, NO и пероксинитрит могут непосредственно повреждать ДНК, это приводит к активации защитных механизмов, в частности стимуляции фермента поли(АДФ-рибоза)синтетазы, что еще больше снижает уровень АТФ и может приводить к клеточной гибели. Повреждение ДНК под влиянием NO является одной из причин развития апоптоза, особого вида клеточной смерти, регулирующейся геномом клетки [2].

Следует отметить еще одно интересное наблюдение, связанное уже с нейронами, содержащими NO-синтазу, и не получившее пока полного объяснения. Еще в 60-х годах Е. Томас и Э. Пирс использовали новый гистохимический метод выявления активности фермента НАДФН-диафоразы (фермент, способный восстанавливать окисленную форму НАДФ) для анализа нервной системы и показали, что в разных отделах головного мозга имеются единичные нейроны с интенсивной положительной реакцией. Эти нейроны, которые получили название «одиночные активные клетки», остаются неповрежденными при разнообразной патологии нервной системы, в то время как большинство других клеток погибает [8]. Относительно недавно выяснилось, что НАДВН-диафоразная активность свойственна NO-синтазе, и, таким образом, была установлена устойчивость нейронов, содержащих NO-синтазу, к разнообразным патологическим воздействиям. Механизмы такого необычного и имеющего большое биологическое значение свойства клеток окончательно не выяснены [2].

Остается не выясненным и вопрос о том, почему большие дозы синтезированного газа не оказывают токсического воздействия на клетки, в которых они образуются. Одним из возможных объяснений такого парадокса может быть то, что в нейронах, содержащих NO-синтазу, определяется высокая активность фермента супероксиддисмутазы, катализирующей распад токсических радикалов и защищающей клетку от губительного действия [2].

Результаты последних исследований позволили предположить, что активация NO-синтазы может выполнять не только положительную роль, но и оказывать повреждающее действие на клетки. Это связано с разнонаправленным действием механизмов, опосредующих эффекты NO, в результате чего ответ клетки на один и тот же стимул может быть существенно разным [3].

Примерами токсического действия NO являются основные нейродегенеративные заболевания ЦНС, такие как ишемический инсульт, эпилепсия и другие судорожные расстройства, болезни Паркинсона и Альцгеймера, боковой ангиотрофический склероз и т.д. В основе развития этих расстройств лежит избыточная продукция оксида азота в результате гиперактивации глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, ведущей к повышению содержания внутриклеточного кальция и активации NO-синтазы [3].

Также выявлено участие оксида азота в развитии инсулинозависимого диабета, при этом непосредственной мишенью действия NO и других свободных радикалов является ДНК β-клеток островков Лангерганса [8].

Избыточная продукция NO индуцибельной формой NO-синтазы – важное звено в патогенезе острой недостаточности кровообращения при тепловом, кардиогенном, септическом и других видах шока [3].

В то же время, действие ряда факторов (липопротеины низкой плотности, высокие концентрации глюкозы и ишемия) может вызывать снижение продукции NO как за счет ингибирования NO-синтаз, так и за счет снижения их экспрессии. При этом низкий уровень оксида азота приводит к повышению тонуса сосудов, свертываемости крови и снижению иммунитета, тем самым способствуя развитию гипертензии, атеросклероза, тромбозов, ишемической болезни сердца, инфекционных заболеваний и опухолевого роста [3].

Таким образом, возникает необходимость в модулирующем воздействии на системы генерации NO c тем, чтобы поддержать или усилить защитное и физиологическое действие NO и, в то же время, устранить или ограничить его повреждающие эффекты [9]. По последним данным, эффекты оксида азота зависят не только от концентрации, но также от места его продукции, диффузии в клетках и тканях, образования NO-содержащих соединения, взаимодействия с реактивными формами кислорода (в особенности с супероксид-анион радикалом) и, возможно, от других факторов [3].

Таким образом, для понимания процессов, лежащих в основе перехода защитных эффектов этого агента в повреждающие, а также для выработки новых стратегий лечения необходимо установить роль этих факторов в проявлении биологической активности NO [3].