В клинической практике чаще всего встречаются четыре клинические фор­мы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского — Тернера), стертая, чистая и смешанная.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского—Тернера кариотип 45,X. Обязательными симптомами являются низкий рост (до 150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному; микрогнатия и высокое небо; низко расположенные ушные раковины; деформация локтевого сустава типа кубитусвальгус; широко расставленные соски молочных желез; множественные пигментные пятна на коже. Непостоянными призна­ками являются аномалии прикуса— ретро- и прогнатия, косоглазие, эпикант, щитовидная грудная клетка, крыловидные (отстающие) лопатки.. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3—0,5 см) соединительнотканные тяжи. При гистологи­ческом их исследовании находят элементы стромы, гилусные клетки; ооциты и фолликулы отсутствуют. Редко обнаруживают единичныепримордиальныефолликулы.

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского — Тернера имеются уже при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела — до 2600—2800 г, своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых ди­агноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина в буккальных мазках и подтверждается определением кариотипа. Содержание ЛГ и ФСГ в плазме резко повышено. Возможны варианты как в кариотипе, так и в клинической картине.

Стертая форма дисгенезии гонад. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад кариотип имеет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду к клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского — Тернера. Превалирование нормального кле­точного клона 46,XX сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечают низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20 % больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10 % больных отмечают относительно регулярные менструации в течение до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олиго менорею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады, которые при гистологическом исследовании содержат элементы стромы, со­единительную ткань с единичными примордиальными фолликулами.

Чистая форма дисгенезии гонад. При этом клиническом варианте дисгенезии гонад соматических уродств и задержки роста нет. Характерны нормальный рост, отсутствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Тело­сложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип боль­ных чаще всего 46.ХХ или 46.XY (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброзные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоскопии органов малого таза, определении кариотипа и полового хрома­тина, лапароскопии.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Для больных характерны нормальная длина тела, интерсексуальное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незна­чительное увеличение клитора, редко— персистенция урогенитального синуса, слияние нижней трети влагалища и мочеиспускательного канала. У них отмечаются также соматические аномалии развития, характерные для синд­рома Шерешевского – Тернера.В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичныхнаборов обязательно присутствует Y-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,X/46,XY. Гонады у этих пациентов имеют смешанное строение (отсюда и название этой формы «гонадальныйдисгенез»). Как правило, у этих пациентов при лапаротомии и гистологическом исследовании обнаруживают, с одной стороны, фиброзный тяж, с другой — недоразвитые элементы тестикулярной ткани типа клеток Сертоли или Лейдига и недифференцированные половые клетки гоноциты

Как и при двух описанных выше формах дисгенезии гонад, в диагностике большое значение имеют анамнестические данные и осмотр больных. Обя­зательными являются определение полового хроматина и кариотипа; ультра­звуковое исследование внутренних половых органов и лапароскопия с био­псией гонад.

Лечение дисгенезии гонад.лечение смешанной и чистой форм дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY следует начинать с удаления гонад, не дожидаясь появ­ления признаков вирилизации, указывающих на развитие вирилизирующей опухоли из дисгенетичной гонады.

Больным с типичной чистой формами дисгенезии гонад при кариотипе 46,XX проводится заместительная терапия половыми гормонами. Эта терапия необходима для феминизации фигуры, развития молочных желез, полового оволосения, наружных и внутренних половых органов и циклических менструальноподобных выделений. Указанные изменения избавляют девушек от сознания неполноценности и способствуют их социальной адаптации. У больных с дисгенезией гонад резко повышено выделение гонадотропинов гипофизом, что расценивается как постоянная угроза бластоматозного роста зачатков ткани половых желез в неполноценной гонаде. Применение препаратов по­ловых гормонов подавляет выделение гонадотропинов

Обычно лечение начинают с применения эстрогенов. Удобнее всего таблетированные препараты: этинилэстрадиол (микрофоллни) по 0,05 мг (1 таб­летка) в день в течение 20 дней, или метилэстрадиол по 0,02 мг (1 таблетка) 1-2 раза в день в том же режиме. Подобных циклов проводится 2—3, причем менструальноподобная реакция чаше всего наблюдается уже после первого курса. Затем переходят к заместительной терапии эстрогенными и гестагенными препаратами. В качестве гестагенов можно использовать 1 % масляный раствор прогестерона по 1 мл (10 мг); прегнил в дозе 0,01 г (1 таблетка), по 2 таблетки 3 раза в день; норколут по 5 мг (1 таблетка) в день.

Перечисленные гестагенные препараты назначают после эстрогенов с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.

Эта терапия проводится длительное время, годами. Поэтому рекомендуется через каждые 3—4 мес. прерывать лечение на 1—2 мес. Последовательное применение эстрогенов и гестагенов вызывает близкие к физиологическим изменения в эндометрии и гарантирует от развития гиперпластических про­цессов в нем.

Эндокринное бесплодие

Эндокринное бесплодие — объединяет все состояния, связанные с нарушением процесса овуляции, что может выражаться синдромом хронической ановуляции, недостаточностью лю-теиновой фазы и синдромом лютеинизации неовулировавшего фолликула. В структуре женского бесплодия частота его эндокринной формы, по разным данным, колеблется от 4 до 40%.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ

Ведущим признаком эндокринного бесплодия служит хроническая ановуляция на фоне тех или иных гормональных отклонений, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза (гипопролактинемия, гиперандрогения, разнонаправленные изменения уровня гонадотропинов), так и его следствием (нарушение ритма циклической продукции эстрогенов и прогестерона). При хронической ановуляции бесплодие часто носит смешанный характер, поскольку нарушение овуляторной функции сопровождается частым присоединением трубного, внутриматочного и цервикального факторов инфертильности. Это происходит изза негативного влияния наблюдаемого при ановуляции дисбаланса женских половых стероидов на тонус маточных труб, состояние эндометрия и свойства цервикальной слизи.

Признаком эндокринного бесплодия служит также НЛФ цикла, т.е. гипофункция жёлтого тела яичника. Наблюдаемый при НЛФ слабый подъём уровня прогестерона после имевшей место овуляции ведёт к недостаточной секреторной трансформации эндометрия, функциональным расстройствам маточных труб, нарушению имплантации оплодотворённой яйцеклетки, что клинически проявляется бесплодием либо спонтанным выкидышем на ранних сроках беременности.

Эндокринное бесплодие в основном зависит от следующих патологических состояний:

гипоталамогипофизарная недостаточность (гипогонадотропный гипогонадизм при поражениях гипоталамуса, гипофиза или при гиперпролактинемии);

гипоталамогипофизарная дисфункция (нормогонадотропная аменорея, олигоменорея или НЛФ, сопровождаемые или нет СПКЯ);

яичниковая недостаточность, необусловленная первичным нарушением гипоталамогипофизарной регуляции (дисгенезия гонад, синдромы резистентных и истощённых яичников, ятрогенные повреждения яичников, первичная яичниковая гиперандрогения, сопровождающаяся или нет СПКЯ);

ВГКН, сопровождающаяся или нет СПКЯ;

гипотиреоз (сопровождающийся или нет гиперпролактинемией). Выделение указанных состояний, связанных с эндокринным бесплодием, служит:

определению тактики терапии, направленной на устранение проявлений конкретных эндокринопатий, вызывающих овуляторные нарушения;

решению вопросов, связанных с выбором и схемой применения индукторов овуляции, широко используемых при эндокринном бесплодии для достижения беременности как естественным путём, так и в программах ЭКО.

*Формы эндокринного бесплодия

Синдром хронической ановуляции — гетерогенная группа патологических состояний, характеризующихся нарушением процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе.

Этиологические факторы:
♦ гипоталамо-гипофизарная дисфункция;
♦ синдром поликистозных яичников;
♦ синдром истощения яичников;
♦ синдром резистентных яичников;
♦ гиперпролактинемия опухолевого и неопухолевого ге-неза;
♦ надпочечниковая гиперандрогения.

Хроническая ановуляция сопровождается дисфункциональными маточными кровотечениями, олигоменореей, аменореей (кроме маточной формы).

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) цикла

Бесплодие при этом развивается в связи с неполноценной секреторной трансформацией эндометрия, снижением перистальтической активности маточных труб вследствие дефицита прогестерона.

Этиологические факторы:
♦ дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, воз-никшая после физического или психического стресса, травм, нейроинфекций;
♦ гиперандрогения яичникового, надпочечникового или смешанного генеза;
♦ функциональная гиперпролактинемия;
♦ воспаление придатков матки;
♦ гипо- или гипертиреоз.

Клинически при НЛФ иногда отмечаются скудные предменструальные кровянистые выделения за 4—7 дней до очередной менструации. Гипоталамо-гипофизарная дисфункция проявляется нарушением МЦ по типу олигоменореи или вторичной аменореи. Расстройства возникают после родов, выкидышей, абортов, перенесенных инфекций, интоксикаций, травм.

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность проявляется снижением базального уровня секреции ЛГ и ФСГ, эстрадиола, на фоне чего возникает гиподонадотропная аменорея, чаще пер-вичная. Выявляется гипоплазия молочных желез, наружных и внутренних половых органов, малое турецкое седло.

Гиперпролактинемия составляет 40 % в структуре эндокринного бесплодия. Ее диагноз подтверждается повышением концентрации пролактина более 500 нг/л в двух последовательных анализах (при аменорее — через 2 недели, при нормальном МЦ — на 5—7-й день следующего цикла). Органическая гиперпролактинемия (микро- и макропролактиномы гипофиза) проявляется аменореей, галактореей, хронической ановуляцией на фоне гипоэстрогении. Больные обычно имеют регулярный менструальный цикл или олигоменорею.

Синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула — преждевременная лютеинизация фолликула без овуляции, характеризующаяся циклическими изменениями секреции прогестерона и запоздалой секреторной трансформацией эндометрия.

Этиология: стресс, гиперандрогения, гиперпролактинемия, воспалительные процессы в яичниках.

ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ

Эндокринное бесплодие можно заподозрить уже при опросе у инфертильных пациенток с нарушениями менструального цикла (олиго, аменорея) и при объективной оценке общего и гинекологического статуса у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, гиперпролактинемии, гипоэстрогении, обменными нарушениями (ожирением, выраженным дефицитом массы), а также у женщин с той же симптоматикой на фоне эндокринных заболеваний, относящихся к компетенции общих эндокринологов (болезнь и синдром Иценко–Кушинга, гипо и гипертиреоз и др.).

У женщин с регулярным циклом наличие эндокринного бесплодия устанавливают при выявлении ановуляции или НЛФ. В настоящее время для подтверждения овуляции целесообразно использовать проводимый в домашних условиях самой пациенткой тест на овуляцию, позволяющий подтвердить преовуляторный выброс ЛГ, определяемого в моче. Применение теста позволяет отказаться от широко использовавшейся в прошлом оценки состояния функции яичников по графику базальной температуры и определению цервикального числа по Insler. Функцию жёлтого тела оценивают на 5–7й день после овуляции путём определения уровня прогестерона по данным теста.

Гормональные исследования назначают пациенткам с нарушениями менструальной функции (олиго, аменорея) и женщинам с регулярным ритмом менструаций, но имеющим признаки ановуляции или НЛФ. При этом определяют следующие гормоны:

пролактин;

гонадотропины: ФСГ, ЛГ;

эстрадиол;

андрогены: тестостерон, ДГЭАС;

ТТГ, Т3, Т4.

У женщин с регулярным ритмом менструаций указанные гормоны исследуют на 2–4й день цикла, при олигоменорее — на 2–4й день собственного или индуцированного гестагенами цикла, при аменорее — на любой день.

ЛЕЧЕНИЕ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ

Выбор метода лечения (консервативный или оперативный), а также подбор адекватной поддерживающей дозы тех или иных средств, например, бромокриптина, дексаметазона, левотироксина натрия и др., определяют специалисты- эндокринологи. Подобранную консервативную гормональную терапию продолжают в поликлинических условиях в течение 3–4 мес. При отсутствии беременности эту же терапия продолжают использовать в сочетании со средствами, индуцирующими овуляцию.

У пациенток с эндокринным бесплодием и ожирением (индекс массы тела >30) осуществляют коррекцию избыточной массы путём 3–4месячного использования низкокалорийной диеты, дополняемой дозированными физическими нагрузками и приёмом орлистата (по 1 капсуле перед каждым приёмом пищи). В последнее время для быстрой коррекции избыточного веса рекомендуют использовать сибутрамин 10–15 мг/сут. В процессе лечения ожирения у женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе целесообразно применять также метформин (по 500 мг 3 раза в сутки). При отсутствии беременности в течение указанного периода времени следует переходить к лечению индукторами овуляции, причём независимо от того, насколько удалось уменьшить массу тела больной.

Наиболее частой причиной эндокринного бесплодия признан СПКЯ. Таким пациенткам рекомендуют следующий алгоритм лечения.

При наличии ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, а также тех или иных гормональных нарушений (как правило гиперандрогении и, реже, гиперпролактинемии) — в первую очередь осуществляют их фармакологическую коррекцию.

В случае отсутствия беременности на фоне проводимой терапии целесообразно переходить к использованию индукторов овуляции. Для стимуляции овуляции больным с СПКЯ предпочтительно назначать препараты рекомбинантного ФСГ, так как для данного контингента больных весьма характерно повышение общего содержания в крови ЛГ и/или соотношения ЛГ/ФСГ.

Если проводимая консервативная терапия не обеспечивает восстановление репродуктивной функции в течение 1 года, производят лапароскопию с целью резекции или каутеризации яичников, а также исключения сопутствующего ТПБ.

При сохранении гормональных и овуляторных нарушений в послеоперационном периоде последующая консервативная терапия не отличается от той, которую используют на предоперационном этапе. У пациенток с СПКЯ альтернативой методам восстановления естественной фертильности служит использование ЭКО. Как первоочередной метод преодоления бесплодия ЭКО назначают при сочетании СПКЯ с трубноперитонеальными факторами, не поддающимися коррекции, в сочетании с мужским бесплодием, а также пациенткам старше 38 лет.

Таким образом, при эндокринном бесплодии первоначально применяют тот или иной вид специфической терапии, направленной на восстановление адекватного гормонального баланса и лишь только при сохраняющемся бесплодии такая терапия может дополняться применением препаратов, стимулирующих овуляцию.

Однако следует подчеркнуть, что при эндокринном бесплодии стимуляторы овуляции могут быть использованы исходно и как самостоятельный вид терапии, если у инфертильных пациенток установлен лишь факт овуляторных нарушений, но не удалось идентифицировать их причину.

У пациенток с эндокринным бесплодием, связанным не с ановуляцией, а с НЛФ, в основе лечения также лежит проведение терапии гестагенами. С этой целью используют следующие препараты: дидрогестерон 10–20 мг/сут внутрь, прогестерон 200–400 мг/сут вагинально. При сохраняющемся бесплодии рекомендуют также использовать стимуляторы овуляции с последующей поддержкой лютеиновой фазы цикла с помощью вышеперечисленных препаратов.

Женщинам с эндокринным бесплодием, остающимся инфертильными в течение 1 года на фоне адекватной гормональной терапии, рекомендуют назначение диагностической лапароскопии, так как отсутствие у них беременности нередко оказывается следствием сочетания эндокринных и трубноперитонеальных факторов бесплодия.