В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетано на молекулярном, клеточном и организменном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными индивидуальными вариациями в зависимости от генотипа организма и условий среды. Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально. Общие характеристики клинической картины генных болезней обусловлены принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов. В тоже время, в одном заболевании наблюдать все общие черты в полном объеме невозможно. Знание общих черт генных болезней позволит врачу заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае. Выделяют три главные характеристики генных болезней:

· особенности клинической картины;

· клинический полиморфизм;

· генетическая гетерогенность.

Особенностями клинической картины являются:

многообразие проявлений (патологическим процессом затрагивается несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни);

различный возраст начала болезни;

прогредиентность клинической картины и хроническое течение;

обуславливающая инвалидность с детства и сокращенную продолжительность жизни.

Для данной группы болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных и межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики, при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани в различных органах. Другая особенность - варьирующий возраст. Для этой группы заболеваний возраст начала практически нелимитирован: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки) до пожилого возраста (болезнь Альцгеймера). Биологическая основа варьирующего возраста начала генных болезней заключается в строго временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на проявление эффекта мутантного гена может менять время развития болезни. Небезразличны для времени начала действия патологических генов и условия среды, особенно во внутриутробном периоде. Обобщенные данные о сроках клинической манифестации генных болезней свидетельствуют, что 25 % всех генных болезней развивается внутриутробно, за первые три года жизни проявляется еще почти 50 % генных болезней. Для большинства генных болезней характерны прогредиентность клинической картины и хроническое затяжное течения с рецидивами. Тяжесть болезни "усиливается" по мере развития патологического процесса. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофии, нарушения обмена веществ, гиперплазии), которые усиливают патологический процесс. Большинство генных болезней протекает тяжело, приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращает продолжительность жизни. Чем более важное место занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявление мутации.

Вариабельность сроков начала заболевания.

Указанная выше вариабельность сроков начала заболевания, выраженности симптоматики, продолжительности одной и той же болезни, а также толерантность к терапии объединяются понятием клинический полиморфизм. Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, то есть генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует, как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. Кроме того, в развитии генной болезни, как и любого наследственного признака, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Этому положению есть много доказательств из клинической практики, например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.

Генетическая гетерогенность.

Кроме того, существует понятие генетической гетерогенности, маскирующееся под клинический полиморфизм. Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных генах, кодирующих ферменты одного метаболического пути, или разными мутациями в одном гене, приводящими к возникновению разных его аллелей (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать уже правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается в двух направлениях - клиническом и генетическом. Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц. Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека (метод ДНК-зондов). Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутации - все это позволяет идентифицировать нозологические формы. Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор метода лечения, медико-генетическое консультирование).

Муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе патогенеза которого лежит нарушение транспорта ионов натрия и хлора через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен отсутствием синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора), вследствие чего нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов и гиперсекреции густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, образуются кисты. Гиперпродукция слизи в бронхах ведет к закупорке мелких бронхиальных ветвей, что создает условия для присоединения инфекции. Подобные процессы развиваются и в других железах организма.

Клинические формы.

Клинически болезнь проявляется в четырех формах (мекониевый илеус новорожденных, кишечная, бронхолегочная и смешанная) с большим размахом клинического полиморфизма. Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни, характеризуется избыточным заполнением кишечника густым миконием к моменту рождения с развитием клиники кишечной непроходимости, требующей оперативного пособия. Врожденная форма встречается редко (не более 1 %). Кишечная форма обусловлена недостаткам панкреатических ферментов, что приводит к нарушению полостного пищеварения. Клиника разворачивается в раннем детском возрасте. Нарушение пищеварения ведет к диарее, гипотрофии, отставанию в развитии. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10 %. \Бронхолегочная форма (15-20 % всех больных) обусловлена гиперпродукцией мокроты и клинически проявляется в виде бронхообструктивного синдрома. Нарушение дренажной функции бронхов создает предпосылки для возникновения хронического инфекционно-воспалительного процесса. В дальнейшем формируются бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз и легочное сердце. Смерть больных наступает в результате тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. \Наиболее распространенной (около 70 % всех больных) является смешанная (легочно-кишечная) форма. При этом варианте в клинической картине наблюдаются симптомы характерные для кишечной и бронхолегочной форм с разной степенью выраженности.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа и исследования на электролиты (ионы натрия и хлора) секрета потовых желез. В диагностически неясных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Генетика муковисцидоза изучена всесторонне. Ген ответственный за развитие заболевания локализован в седьмой хромосоме, его размер составляет 250000 пар нуклеотидов. В гене обнаружено около 900 мутаций, из которых около 250 дают патологический эффект. Географические и этнические различия в частоте заболевания и его вариантах значительны. В Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1:2500 новорожденных. Частота гетерозигот составляет до 5 % населения. В тоже время муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского населения. Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Больному постоянно требуется медицинское наблюдение. Благодаря эффективной антибактериальной терапии, лаважу бронхоальвеолярной системы и применению панкреатических ферментов продолжительность жизни больных достигает 30 лет. Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна на основе полимеразной цепной реакции. Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику и проводится в крупных медико-генетических центрах.