По современным представлениям, основной механизм эмиграции лейкоцитов состоит в комплементарных лиганд-рецепторных взаимодействиях между лейкоцитом и сосудистой стенкой, причем появление рецепторов индуцируется медиаторами воспаления.
Группа молекул-регуляторов минимально представлена в покоящихся лейкоцитах и эндотелиоцитах или, вообще, не экспрессирована на них (как ELAM-1). Кроме того, до активации молекулы адгезии секвестрированы во внутриклеточных гранулах и не функционируют. Часть из них распознает свои лиганды только после того, как первичная альтерация и/или медиаторы воспаления вызовут в последних конформационные изменения. При воспалении ряд медиаторов (фрагменты комплемента, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов, трансферрин, цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, g-интерферон, ФНОa и ФНОb, пептидные хемотаксические факторы: мастоцитарные факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а также сами липополисахариды бактерий) вызывает освобождение молекул адгезии и их лигандов из гранул, конформационные изменения, благоприятствующие их комплементарным взаимодействиям и позже синтез молекул адгезии de novo. При этом часть медиаторов индуцирует повышение клейкости только у лейкоцитов (лейкотриен В – на нейтрофилах, факторы комплемента – на полиморфонуклеарах и моноцитах), часть действует только на эндотелий (ИЛ-1, эндотоксины бактерий), а большинство стимулирует и адгезивность лейкоцитов, и клейкость эндотелия (ФНО). Большинство медиаторов-усилителей адгезивных свойств синтезируется лимфоцитами и макрофагами, но и сам эндотелий под влиянием липополисахаридов бактерий, тромбина и ФНО способен вырабатывать, например, ИЛ-1.
Молекулы клеточной адгезии подразделяются на несколько семейств:
> Селектины – лектиновые молекулы клеточной адгезии (LECCFMs). Селектины опосредуют самую раннюю стадию маргинации лейкоцитов – обратимую адгезию. Благодаря взаимодействиям с их участием лейкоциты покидают осевой кровоток, претерпевают краевое движение и краевое стояние. Таблица 6 содержит общую характеристику селектинов.
Взаимодействие селектинов с участием олигосахаридных остатков позволяет лейкоцитам задержаться у эндотелиальных клеток. Селектины экспрессируются рано: пик эксрессии Р-селектина, например, приходится на 7-8 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.
Первым экспрессируется Е-селектин для нейтрофилов (поэтому именно эти лейкоциты во многих случаях эмигрируют раньше других). Наиболее массированная экспрессия этого селектина наступает уже через 20 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.
> Интегрины – димерные трансмембранные белки, экспрессируемые лейкоцитами и другими клетками гемопоэтического ряда, фибробластами и клетками ряда внутренних органов. Эндотелий экспрессирует лишь некоторые интегрины. Они ответственны за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию и, частично, диапедез белых клеток крови через стенку сосуда. Интегрины распознают трипептид арг-гли-асп (RGD) и, возможно, другие, конформационно близкие детерминанты (Таблица 7).
При маргинации и диапедезе основными участниками являются b2-интегрины LEA-1, p150 CR3 (МАС-1) миелоидных и лимфоидных клеток. Они взаимодействуют с появляющимися под воздействием цитокинов на эндотелиоцитах молекулами ICAM из числа членов суперсемейства иммуноглобулинов. В то же время, b1-интегрин VLA-4 взаимодействует с экспрессируемым под влиянием цитокинов на эндотелиальных и некоторых антигенпредставляющих клетках белком VCAM из того же суперсемейства. При наследственном дефиците b2-интегринов развивается синдром дефектной адгезии лейкоцитов, приводящий к нарушению аккумуляции фагоцитов в очагах воспаления и затяжным инфекциям.
Таблица 6
Селектины и их функции
| Селектин | Источник | Лиганды | Функции |
| L-селектин (LAM-1) | Все лейкоциты. | Адресин лимфоузлов, сиалированные олигосахариды сосудистой стенки. | Маргинация, хоуминг лимфоцитов. |
| Р-селектин (GMP-140) | Эндотелий, тромбоциты. | Сиалированные Льюис-Х олигосахариды лейкоцитов. | Маргинация лейкоцитов, адгезия тромбоцитов. |
| Е-селектин (ELAM-1) | Эндотелий. | Асиало-Льюис-Х антиген нейтрофилов. | Маргинация нейтрофилов. |
> Белки суперсемейства иммуноглобулинов, участвующие в адгезии и экспрессируемые. преимущественно, эндотелием, именуются ICAM. Это трансмембранные протеины с пятью внеклеточными доменами, их экспрессия усиливается ИЛ-1, ФНО и g-интерфероном (Таблица 8).
> Адресины – белки клеток внутренней выстилки высокоэндотелиальных венул. Эти сосуды лимфоидных органов – место физиологической адресной миграции лимфоцитов и других лейкоцитов, которое и опосредуется рецепцией адресинов.
Таблица 7
Интегрины и их роль
|
| Лиганды | Функции | |
| VLA-1 (CD49а) | Эндотелий, моноциты, фибробласты, активированные Т-лимфоциты, маркер Т-клеток памяти. | Ламинин, коллаген. | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов. |
| VLA-1 (CD49b) | Лимфоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты, гранулоциты. | Ламинин, коллаген. | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов. |
| VLA-1 (CD49c) | Эндотелий, лимфоциты, тироциты, почки, другие внутренние органы. | Фибронектин, ламинин, коллаген. | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов. |
| VLA-1 (CD49d) | Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбоциты. | Фибронектин, VCAM-1, сосудистый адресин. | Рецептор внутриорганного хоуминга Т-клеток памяти, хоуминга лимфоцитов в пейеровы бляшки, усилитель маргинации, адгезии |
| VLA-1 (CD49e) | Активированный эндотелий, некоторые лейкоциты, тромбоциты. | Фибронектин. | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов, хоуминга Т-клеток. |
| VLA-1 (CD49f) | Активированные Т-лимфоциты, тромбоциты, внутренние органы. | Ламинин. | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов. |
| LFA-1 (CD11a) | Лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты. | ICAM-1, 2, 3. | Рецептор адгезии лейкоцитов. |
| CR3 MO-1, (CD11b) | НК-клетки, моноциты, нейтрофилы. | ICAM-1, СЗb. | Рецептор продуктов протеолиза 3 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов. |
| CR4 (p150 (CD11c) | В-лимфоциты, макрофаг, моноциты, НК, и гранулоциты. | С4b. | Рецептор продуктов протеолиза 4 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов. |
Интегрин Источник
В очаге острого воспаления эмиграция лейкоцитов характеризуется очередностью. Хотя для форсирования стенки сосуда отдельному нейтрофилу достаточно 3-12 мин, максимальная скорость выхода нейтрофилов приходится на первые 2 часа, а максимальное накопление этих клеток в очаге наступает к 4-6 часам.
Моноциты начинают эмиграцию вместе с нейтрофилами, но наращивают ее до 16-24 ч и после этого срока преобладают в инфильтрате. Считается, что лимфоциты начинают эмигрировать позже других лейкоцитов. Асинхронность эмиграции связана с неодновременным появлением молекул клеточной адгезии и хемотаксических факторов, специфичных для разных лейкоцитов.
Выходя из сосудов, лейкоциты проявляют положительный хемотаксис и приближаются к носителям хемоаттрактивных детерминант, что составляет уже первую стадию фагоцитоза.
Дата: 2019-07-24, просмотров: 174.
