В ряде случаев введение антигена в орга­низм может индуцировать аномальную гипе-рергическую реакцию, которая носит черты патологического процесса и является пря­мой противоположностью иммунологичес­кой толерантности. Эта необычная форма реагирования, основу которой составляют естественные физиологические механизмы, получила название аллергия (от греч. alios — иной и ergon — действие). Изучает аллер­гию самостоятельная наука — аллергология. Соответственно антигены, вызывающие ал­лергические реакции, получили название ал­лергены.

Впервые понятие «аллергия» было введено в практику французским ученым К. Пирке (1906). Он понимал аллергию как изменен­ную реакцию макроорганизма на повторное введение антигена и относил к ней как гипер-, так и гипореактивность.

Современное определение понимает ал­лергию как повышенную извращенную спе­цифическую реакцию макроорганизма на повторный контакт организма с антигеном (аллергеном).

Для формировании аллергии необходима предварительная сенсибилизация макроорга­низма к аллергену, или аллергизация. Ее мож­но вызвать очень малой, субиммунизирующей дозой антигена (например, введением морской свинке 0,000001 мл лошадиной сыворотки), которая получила название сенсибилизирующей. Повторное введение того же антигена через

определенный промежуток времени вызывает аллергическую реакцию. Дозу антигена, вызы­вающую собственно аллергическую реакцию, называют разрешающей.

В развитии аллергической реакции выделя­ют три стадии: иммунологическую, патохи-мическую и патофизиологическую. В течение иммунологической стадии в ответ на аллерген образуются антигеночувствительные клетки, специфические антитела и иммунные ком­плексы. Патохимическая стадия характери­зуется образованием медиаторов воспаления и биологически активных аминов, которые играют основную роль в механизме аллерги­ческих реакций. В течение патофизиологичес­ кой стадии проявляется клиническая картина аллергической реакции. Как правило, клини­ческие проявления аллергии полиморфны.

Первая классификация аллергий была пред­ложена Р. Куком в 1947 г. В ее основу было положено время развития аллергической реак­ции. Былы выделены гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типа. Сравнение свойств ГНТ и ГЗТ пред­ставлено в табл. 11.2. К ГНТ были отнесены аллергические реакции, проявляющиеся уже через 20—30 мин после повторной встречи с аллергеном, тогда как реакции ГЗТ возникают через 6—8 ч и позже. Механизмы и клиничес­кие проявления ГНТ и ГЗТ различны. ГНТ связана с выработкой специфических антител (опосредована В-звеном иммунитета). При по­мощи специфических антител или клона ан-тигенореактивных В-лимфоцитов аллергиза-цию можно перенести от больного здоровому. Возможна специфическая десенсибилизация пациента, которая в ряде случаев дает стойкий эффект. ГЗТ опосредована клеточным звеном иммунитета. Перенос аллергизации от боль­ного здоровому возможен только с клеточным пулом. Специфическая терапия, как правило, оказывается неэффективной.

ГНТ была описана в 1902—1905 гг. француз­скими учеными Ш. Рише и Ж. Портье и рус­ским ученым Г. П. Сахаровым. Они показали, что ГНТ имеет стереотипное течение, которое может заканчиваться смертью. Она может проявляться в виде анафилаксии, атопичес-ких болезней, сывороточной болезни, фено­мена Артюса (см. разд. 12.4.3). Явление ГЗТ

было установлено Р. Кохом (1890). Этот тип аллергии может протекать в виде контактной аллергии, реакции на кожно-аллергическую пробу, замедленной аллергии к белкам.

Изучение молекулярных механизмов аллер­гии привело к созданию Джеллом и Кумбсом в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллер­гии: анафилактический (I тип), цитотоксичес-кий (II тип), иммунокомплексный (III тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый — к ГЗТ. Сравнительная характеристика механизмов указанных типов аллергий приведена в табл. 11.3, из которой видно, что ведущую роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ — лимфоидно-макрофагальная реакция.

Аллергическая реакция I типа связана с биологическими эффектами IgE и G4, на­званных реагинами, которые обладают цито-фильностью — сродством к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки несут на поверхности высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпитопом аллергена. Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает деграну-ляцию базофила и тучной клетки — залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. Их действие практически мгновенно, но крат­ковременно, включает ряд органо-тканевых патофизиологических реакций, связанных с сокращением гладкой мускулатуры кишеч­ника, бронхов, мочевого пузыря и активаци­ей секреторных, эндотелиальных и некото­рых других клеток. В результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета: образование Т2-хелпера и эозинофилогенез.

Наиболее ярко аллергическая реакция I ти­па проявляется в клинической картине ана­филактического шока. Инъекция сыворотки крови больного с аллергией I типа здоровому лицу переносит ему специфический реагин и делает на определенное время сенсибили­зированным. На этом феномене основан эф-

фект реакции Прауснитца—Кюстнера, ранее использовавшейся для диагностики аллергии: контакт тест-пациента с аллергеном вызывал у него анафилаксию.

Цитотоксические антитела (IgG, IgM), на­правленные против поверхностных структур (антигенов) соматических клеток макроорга­низма, связываются с клеточными мембра­нами клеток-мишеней и запускают различ­ные механизмы антителозависимой цитоток-сичности (аллергическая реакция II типа). Массивный цитолиз сопровождается соот­ветствующими клиническими проявлениями. Классическим примером является гемолити­ческая болезнь в результате резус-конфликта или переливания иногруппной крови.

Цитотоксическим действием обладают так­же комплексы атиген—антитело, образующи­еся в организме пациента в большом количес­тве после введения массивной дозы антигена (аллергическая реакция III типа). Чрезмерное количество циркулирующих иммунных ком­плексов не может быть быстро утилизировано стандартными механизмами фагоцитирующих клеток. Фиксируясь на эндотелии сосудов, в клубочках почек и других тканях, иммунные комплексы инициируют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, сопровождающуюся воспалительной реакци­ей. В связи с кумулятивным эффектом клини­ческая симптоматика аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на срок более 7 суток. Тем не менее этот тип реакции относят к ГНТ. Реакция может проявляться как одно из осложнений от при­менения иммунных гетерологичных сыворо­ток с лечебно-профилактической целью («сы­ вороточная болезнь»), а также при вдыхании белковой пыли {«легкое фермера»).

ГЗТ представляет собой лимфоидно-макро-фагальную реакцию, которая развивается в ре­зультате иммунной активации макрофагов под влиянием лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену. Основу ГЗТ составляют нормаль­ные механизмы иммунного воспаления.

Для иммунной активации макрофага необходимы два воздействия: контактное и цитокиновое. Контактная стимуляция — результат рецептор-лигандного взаимо­действия макрофага, несущего рецепторную молекулу CD40, и Т1-хелпера, экспрессирующего СD40-лиганд.

В исключительных случаях эту функцию может вы­полнять Т2-хелпер. Цитокиновая активация макро­фага осуществляется gama-ИФН, который продуцируют Т1-хелперы, Т-киллеры или естественные киллеры. Кроме того, макрофаг может быть стимулирован ЛПС (через СD14-рецепторную молекулу). Ингибиторами активации макрофага являются продукты Т2-хелпера: ИЛ-4, -10,-13 и другие иммуноцитокины.

Иммунная активация макрофага резко повышает его эффективность в осуществлении антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и иммун­ного фагоцитоза, т. е. деструкции и элиминации анти­гена. В процессе санации очага макрофаг при помощи цитокинов стимулирует иммуногенез, а также фиброз и ангиогенез. Последние необходимы для восстановления тканевой альтерации. В случае неспособности макрофага элиминировать патоген (например, микобактерии), на месте внедрения формируется гранулема. Это патологи­ческое образование с центрально расположенным воз­будителем, окруженным фиброзной тканью. По перифе­рии образуется макрофагальный инфильтрат вплоть до макрофагально-синцитиального вала. Неэффективный ангиогенез ведет к трофической недостаточности грану­лемы, и тогда она некротизируется («казеозный некроз»).

Лабораторная диагностика аллергии при аллергических реакциях I типа основана на выявлении суммарных и специфических реа­гинов (IgE, IgG4) в сыворотке крови пациен­та. При аллергических реакциях II типа в сы­воротке крови определяют цитотоксические антитела (антиэритроцитарные, антилейко­цитарные, антитромбоцитарные и др.). При аллергических реакциях III типа в сыворотке крови выявляют иммунные комплексы. Для обнаружения аллергических реакций IV ти­па применяют кожно-аллергические пробы, которые широко используют в диагностике некоторых инфекционных и паразитарных заболеваний и микозов (туберкулез, лепра, бруцеллез, туляремия и др.).

Лечение аллергий основано на десенси­билизации макроорганизма малыми субим-мунизирующими дозами аллергена, который вводится в макроорганизм в течение продол­жительного периода времени для индукции низкодозовой иммунологической толерант­ности (см. разд. 11.6). В тяжелых случаях при­меняют глюкокортикоидную терапию.

Реакции гиперчувствительности имеют так­же большое значение и в норме. Их механизмы

лежат в основе воспаления, которое способс­твует локализации инфекционного агента или иного антигена в пределах определенных тка­ней и формированию полноценной иммунной реакции защитного характера.

Реакции гиперчувствительности следует от­личать от гиперергического типа иммунного реагирования организма, который может быть обусловлен как вариациями нейрогуморальной регуляции, так и некоторыми врожденными особенностями. Например, новозеландскую черную линию мышей от рождения отличает гипериммуноглобулинемия, а среди рыжеволо­сых людей часто наблюдается эозинофилия.

Иммунологическая память

При повторной встрече с антигеном орга­низм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название имму­ нологической памяти.

Иммунологическая память имеет высо­
кую специфичность к конкретному анти­
гену, распространяется как на гуморальное,
так и клеточное звено иммунитета и обус­
ловлена В- и Т-лимфоцитами. Она обра­
зуется практически всегда и сохраняется
годами и даже десятилетиями. Благодаря
ней наш организм надежно затишен от
повторных антигенных интервенции. __

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирова­ния иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение анти­гена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под­держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих де­ндритных АПК, способных длительно сохра­нять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в про­цессе развития в организме продуктивного им­мунного ответа часть антигенореактивных Т- или

В-лимфоцитов дифференцируется в малые по­коящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе­цифичностью к конкретной антигенной детер­минанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего про­исхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и под­держания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2—3-кратными при­вивками при первичной вакцинации и перио­дическими повторными введениями вакцинно­го препарата — ревакцинациями (см. гл. 14).

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быст­рую и бурную реакцию — криз отторжения.

11.6. Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность — явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену.

Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов — своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было

названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар — на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.

Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­ рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние имму-

нореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбрио­нальном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у жи­вотных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.

Из особенностей антигена, которые опреде­ляют успешность индукции иммунологичес­кой толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздейс­твия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает че­рез несколько дней, а иногда часов после вве­дения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекра­щается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность на­блюдается непродолжительный срок — всего несколько дней. Для ее пролонгирования необ­ходимы повторные инъекции препарата.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспеци-фических клонов лимфоцитов.

2. Блокада биологической активности им-мунокомпетентных клеток.

3. Быстрая нейтрализация антигена анти­телами.

Элиминации, или делеции подвергают­ся, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтоге­неза. Активация антигенспецифического ре­цептора (TCR или BCR) незрелого лимфоци­та индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название централь­ ной толерантности.

Основная роль в блокаде биологической ак­тивности иммунокомпетентных клеток прина­длежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соот­ветствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, проли­ферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормо­зит (be-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, -13, а в Т2-хелпер — у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелпе-ров (ИЛ-4, -10, -13, be-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превраще­ние в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминиру­ется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммуноло­гической толерантности интактному живот­ному путем введения ему иммунокомпетент­ных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции им­мунизацией модифицированными антиге­нами. Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

Таблица Основные характеристики иммуноглобулинов человека

Таблица 11.3. Классификация аллергических реакции по патогенез [по Джеллу и Кумбсу , 1968]