Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
ФЕНОТИПИРОВАНИЕ В ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЕ : НОВЫЕ ТЕРМИНЫ
И КЛАССИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ , ВОЗМОЖНОСТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Учебное пособие
Оглавление
1. Введение..................................................................................................................................................................... 4
Генотипическая и фенотипическая вариабельность активности цитохромов Р450,
участвующих в метаболизме лекарственных средств.................................................................... 5
Сердечно – сосудистая патология у пациентов психиатрических стационаров....... 14
Биохимические параллели развития атеросклеротического и воспалительного
процессов................................................................................................................................................................. 18
Генотипические и фенотипические методы исследования полморфизма
метаболизма лекарственных средств, выбор тест-субстратов............................................... 20
2. Антипириновая проба..................................................................................................................................... 23
Порядок проведения антипиринового теста..................................................................................... 24
Метод определения концентрации антипирина в слюне.......................................................... 24
Метод определения концентрации антипирина в сыворотке крови................................. 26
Расчет параметров фармакокинетики антипирина....................................................................... 27
Интерпретация результатов антипиринового теста..................................................................... 29
Обзор результатов антипиринового теста по данным литературы [82, 98].................. 29
3. Клиническое применение антипиринового теста в условиях психиатрического
стационара......................................................................................................................................................................... 35
Изучение фенотипической вариабельности суммарной окислительной способности
печени......................................................................................................................................................................... 35
Анализ параметров фармакокинетики антипирина психически больных и здоровых
добровольцев Республики Татарстан в зависимости от возраста и пола....................... 35
Особенности биотрансформации антипирина у больных шизофренией....................... 39
Влияние нейролептической терапии на показатели липидного обмена в
зависимости от суммарной антиокислительной способности печени............................. 45
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................................................................... 48
Тестовые вопросы:.............................................................................................................................................. 50
5. ЛИТЕРАТУРА...................................................................................................................................................... 58
3
Введение
Персонализированная медицина в ряде постиндустриальных стран практически стала доктриной развития современной медицинской науки, так же как и в России.
Внедрение модели персонализированной медицины предполагает перенастройку системы здравоохранения на принятие решений, и рекомендации практических приемов, методов и продуктов – технологий, включая лекарственные средства, с учетом индивидуальных особенностей пациента.
У любого врача сразу возникает вопрос: чем отличаются принципы новой “персонализированной медицины” от классических постулатов медицины со времен Гиппократа, обязывающих каждого врача подходить
к каждому пациенту совершенно индивидуально – то есть персонализировано?
Или основополагающий принцип Матвея Яковлевича Мудрова – лечить самого больного, а не болезнь, - как этот подход стыкуется с новой доктриной персонализированной медицины?
Непосредственным толчком к введению новой терминологии стали достижения генетики и надежды на возможности использования генетической информации для генетически-индивидуализированного, или персонализированного, ведения пациента – от диагностики до лечения и профилактики. На этом пути ранее были внедрены и другие новые термины, такие как фармакогенетика, а позже и фармакогеномика. По мере развития этого направления, смены первоначального энтузиазма разочарованием в предсказательной способности генетических тестов,
4
появления реалистичного представления о горизонтах их применимости, оценки клинической ценности и стоимости, и было введено понятие персонализированной медицины, расширившее представления за пределы строго генетического тестирования, охватывая все виды индивидуализации
– персонализации. Сегодня большие надежды связаны с так называемыми
“омиксными” направлениями развития медицинских исследования, такими как геномика, протеомика, метаболомика, и т.п.
Таким образом, чтобы отличить персонализированную медицину от медицины классической в её классическом трактовании, следует подчеркнуть, что персонализированная медицина нацелена на использование какой-либо технологии для выявления новых уровней персонализации, ранее не доступных искусству врачевания.
АНТИПИРИНОВАЯ ПРОБА
Антипирин — соединение пиразолонового ряда. До 30-х годов 20-го столетия антипирин считался наиболее эффективным анальгетиком и жаропонижающим средством, и лишь в последнее время его использование в основном ограничено исследовательскими целями.
Антипирин как тест-субстрат для оценки функции печени был предложен в 1967 году [82]. Выбор антипирина в качестве тест-субстрата был сделан на основании данных об отсутствии влияния различных факторов на фармакокинетику препарата. Так, антипириновый тест не зависит от кровотока в печени [62], содержания белков в плазме (так как практически с ними не связывается), не изменяется при поражении почек. Кроме того, антипирин не экскретируется желчью, практически не выводится в неизмененном виде почками, является малотоксичным, быстро и полностью (97-100%) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, биотрансформация антипирина на 85-90% происходит с участием ферментов печени. В 1995-1996 годах было показано, что антипирин окисляется изоформами цитохрома Р450, при чем
в окислительном превращении антипирина участвуют практически все изоформы цитохрома Р450, ответственные за лекарственный метаболизм
(CYPs 1А2, 2А6, 2С, 2D6, 2Е1, 3А, со слабым или умеренным преобладанием CYP 1A2) [21, 71]. Поэтому можно считать, что показатели антипиринового теста отражают суммарную окислительную способность изоформ цитохрома Р450 печени.
После установления того факта, что антипирин не может быть использован для специфичной оценки активности отдельных цитохромов Р450, этот тест-субстрат отошел на задний план. Однако, на сегодняшний день, как уже упоминалось, с одной стороны разработано очень мало специфичных тест-систем, а с другой стороны в клинической практике
23
необходима комплексная оценка активности нескольких изоферментов цитохрома Р450.
Таким образом, антипирин может претендовать на роль универсального тест-субстрата для оценки суммарной активности изоферментов цитохрома Р450. Антипириновый тест может коррелировать с фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями лекарственной терапии. Например, получены веские доказательства взаимосвязи константы элиминации антипирина и фармакодинамики и константы элиминации двух онкологических препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и CYP2C8, паклитаксела и доцетаксела [50].
Таким образом, результаты антипиринового теста по-прежнему имеет клиническое значение [88, 89].
Период
Полувыведения
Антипирина
,
ч
Рис.3. Распределение больных шизофренией
Республиканской
Клинической
Психиатрической
Больницы
МЗ
РТ
по
Периоду
Рисунок 8. Показатели липидного обмена у психически больных в зависимости от наличия психотропной терапии и метаболизма антипирина
Примечание: * р<0,05 при сравнении между группами по метаболизму антипирина
** р=0,060 при сравнении между группами по метаболизму антипирина
Уровень общего холестерина у пациентов средних-медленных
метаболизаторов получающих терапию нейролептическими средствами
превышает на 37% показатель общего холестерина сыворотки крови
47
пациентов, быстрых метаболизаторов на терапии нейролептиками (Рисунок 8).
Уровни триглицеридов, ЛПВП, ЛПОНП не различались у пациентов на терапии психотропными средствами, в зависимости от суммарной окислительной активности печени.
Показатель уровня ЛПНП у пациентов средних-медленных метаболизаторов превышал показатель ЛПНП у пациентов с быстрой окислительной способностью печени, находившихся на терапии психотропными средствами в 2,4 раза (р<0,05).
Отмечена тенденция к повышению коэффициента атерогенности у пациентов на психотропной терапии со средним-медленным типом окислительных реакций пациентов с быстрым метаболизмом на 44% (р=0,060).
Уровни Апо-белков не имели различий у пациентов на психотропной терапии в зависимости от суммарной антиокислительной активности печени.
В группе пациентов без нейролептического лечения не выявлены изменения в показателях липидного спектра в зависимости от метаболизма антипирина.
Таким образом, выявлен дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений у психически больных пациентов, получавших психотропную терапию—низкая окислительная способность печени. У пациентов этой подгруппы установлено повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и была обнаружена тенденция к повышению коэффициента атерогенности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предлагаемый способ оценки суммарной окислительной способности печени по значениям периода полувыведения и клиренса
48
антипирина из слюны доступен к использованию в широкой клинической
и поликлинической практике. Определение динамики концентраций антипирина в слюне или крови позволяет определить не только состояние метаболизирующей лекарственные средства функции печени, но и оценить стадию заболевания печени. Суммарная оценка активности изоферментов цитохрома Р450 печени является информативным диагностическим тестом для дозирования лекарственных средств у лиц с нарушением функции печени (например, при хронических заболеваниях гепатобилиарной системы и у пожилых пациентов), а также при подборе индивидуальной дозы лекарственных средств у людей любого возраста.
Описанные методы определения содержания антипирина в слюне и крови и расчеты его фармакокинетических параметров достаточно просты в исполнении, не требуют дорогостоящей аппаратуры и в то же время они позволяют проводить не только качественную, но и количественную характеристику процессов микросомального окисления и детоксикации в клетках печени, отличаются высокой информативностью.
При изучении суммарной окислительной способности печени у психически больных пациентов, получавших психотропную терапию нами выявлен дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений —
низкая окислительная способность печени. У пациентов этой подгруппы установлено повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и тенденция к повышению коэффициента атерогенности.
49
Тестовые вопросы:
1. Объем распределения жирорастворимых лекарственных средств у тучных больных:
а. уменьшается
б. уменьшается или не меняется в. не меняется г. не меняется или увеличивается д. увеличивается
2. Биотрансформация лекарственных средств, метаболизирующихся в системе цитохромов, на фоне курения:
а. уменьшается
б. уменьшается или не меняется в. не меняется г. не меняется или замедляется д. усиливается
3. От какого основного фактора зависит биоэквивалентность двух лекарств?
а. от фармакодинамических характеристик б. от физико-химических характеристик в. от дозы в единице лекарственной формы г. от технологии изготовления д. от состояния организма пациента
4. Какие побочные действия лекарственного средства не зависят от
дозы?
а. связанные с фармакологическими свойствами
б. токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой в. вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма
г. иммунологические реакции немедленного и замедленного типов е. синдром отмены
5. Прямое гепатотоксическое действие парацетамола определяется:
а. протоплазматическим ядом
б. избирательным накоплением в гептоцитах
50
в. окислением цитохром Р-450-зависимыми монооксигеназами печени с
образованием высокореакционно-способных метаболитов, инициирующих
перекисное окисление липидов
г. Активацией препаратом системы микросомальных монооксигеназ
д. Подавление препаратом системы микросомальных монооксигеназ
6. Гепатотоксическое действие контрацептивных средств и замещенных производных тестостерона, предназначенных для приема внутрь обусловлено а. нарушением процессов экскреции билирубина в печеночные канальцы
б. вызываемым ими длительным спастическим сокращением желчевыводящих путей в. окислением цитохрома Р-450-зависимыми монооксигеназами печени с
образованием высокореакционно-способных метаболитов, инициирующих перекисное окисление липидов г. избирательным накоплением в гепатоцитах
д. индукцией препаратами ферментных систем печени
7. Подозрение на лекарственное поражение печени должно возникать в следующих случаях. Выбрать неверное утверждение а. при повышении активности в сыворотке печеночных трансаминаз
б. при повышении активности в сыворотке креатинфосфокиназы в. при появлении необъяснимой желтухи г. при появлении первичной опухоли печени
д. при развитии заболевания печени неустановленной этиологии
8. На восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств влияют а. пол б. возраст
в. степень питания
г. сопутствующие заболевания д. все перечисленное
9. Лекарственное поражение печени вызывают препараты указанных фармакологических групп, кроме:
а. противотуберкулезные средства б. средства для наркоза в. холинолитики г. нейролептики
51
д. транквилизаторы
10. Вызывают индукцию цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ препараты, кроме:
а. фенобарбитал б. дифенин в. карбамазепин
г. индометацин д. рифампицин
11. Нарушают экскрецию билирубина в печеночные канальцы препараты, верно все, кроме:
а. тестостерона пропионат, рифампицин
б. тестостерона пропионат, контрастные средства для холецистографии в. рифампицин, гормональные контрацептивные средства г. парацетамол д. рифампицин, фузидин-натрий
12. Препараты усиливают гепатотоксическое действие парацетамола, кроме:
а. фенобарбитал б. зиксорин в. ацетилцистеин
г. фенилбутазон д. дифенин
13. Фенобарбитал усиливает гепатотоксичность парацетамола за счет а. индукции Р-450 зависимых микросомальных монооксигеназ б. повреждения клеточных и внутриклеточных мембран гепатоцитов в. подавления синтеза билирубина г. стимуляции процессов перекисного окисления липидов
д. индукция ферментов, катализирующих превращение холестерина в желчные кислоты.
14. При заболеваниях печени увеличивается биодоступность, активность и токсичность лекарственных средств по следующим причинам, кроме:
а. снижение метаболизирующей функции печени в связи с несостоятельностью гепатоцитов
52
б. снижение метаболизирующей функции печени в связи с уменьшением
количества гепатоцитов
в. недостаточное кровоснабжение гепатоцитов при порто-системном
шунтировании
г. перераспределение лекарственных средств в отечную или асцитическую
жидкость
д. гипопротеинемия и сниженное связывание лекарственных средств с
белками.
15. Эффектом первого прохождения или пресистемной элиминации обладают все препараты, кроме а. пропранолол б. метопролол в. теофиллин г. хлорпромазин д. верапамил
16. Изменение функций печени с возрастом
а. снижение интенсивности реакций биотрансформации 1 фазы
б. снижение способности печени к восстановлению после повреждения
в. интенсификация реакций биотрансформаии 2 фазы
г. а, б
д. б, в
17. Гепатотоксическое действие парацетамола а. зависит о принятой дозы б. не зависит от принятой дозы
в. на фоне голодания гепатотоксическое действие может развиться при приеме средней терапевтической дозы г. а, в д. б, в
18. Органами биотрансформации ксенобиотиков у плода являются все, кроме:
а. печень
б. селезенка
в. надпочечники
г. поджелудочная железа д. половые железы
53
19. J.C., 55-летний мужчина, жалуется на тревожность, депрессию вследствие недавнего ухода на пенсию и также вследствие недавней смерти жены. Он принимает антикоагулянт (варфарин), который интенсивно метаболизируется ферментами Р450. Какой препарат будет наилучшим для лечения данных симптомов?
а. Алпразолам б. Золпидем в. Пентобарбитал г. Баклофен д. Триазолам
20. Антипирин метаболизируется изоформами цитохрома Р450:
а. Не метаболизируется в печени
б. Метаболизируется только изоформой цитохрома Р450 — CYP3A4 и является его маркером.
в. Метаболизируется большинством из изученных изоформ цитохрома Р450.
г. Метаболизируется только изоформой цитохрома Р450 — CYP2D6.
д. Является маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP2C9.
21. Маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP3A4 является: а. Антипирин б. Кортизол/гидроксикортизол
в. Диазепам/нордиазепам г. Галоперидол д. Диклофенак
22. Маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP2Е1 не является: а. Кортизол б. Декстрометорфан в. Омепразол г. Этанол
д. Эритромицин.
23. Хлорзоксазоновый тест используется для определения активности а. CYP3A4
б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1
54
д. CYP2C9.
И Дебризохин-спартеиновый диморфизм характерен для а. CYP3A4
б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1
д. CYP2C9.
И Мидазолам — тест-субстрат для
а. CYP3A4
б. CYP1A2
в. CYP2D6
г. CYP2E1
д. CYP2C9.
В Сущность выполнения кортизолового теста:
а. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в моче
б. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в сыворотке
крови
в. Больному необходимо принять тест-субстрат кортизол
г. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в слюне
д. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в плазме крови.
4. Изоформы цитохрома Р450 содержатся: а. Только в печени б. В печени и почках
в. В легких и в кишечнике г. В плаценте
д. Во всех перечисленных органах.
5. В наибольшем количестве в печени содержится:
а. CYP3A4 б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1 д. CYP2C9.
6. Активность изоферментов цитохрома Р450 определяется:
55
а. Генотипом
б. Приемом препаратов
в. Приемом фитопрепаратов
г. Заболеваниями печени
д. Всем вышеперечисленным.
к На активность изоферментов цитохрома Р450 не влияет: а. Состав пищи б. Возраст
в. Наличие/отсутствие вредных привычек (курение/алкоголь) г. Все верно.
д. Ничего не верно.
к Преимущества генотипирования активности изоферментов цитохрома Р450 а. Часты побочные реакции
б. Простота сбора материала для исследования в. Однократное исполнение в течение жизни
г. Отражает активность изоферментов цитохрома Р450 на момент исследования.
д. б. и в.
к Преимущества фенотипирования активности изоферментов цитохрома Р450 а. Относительная дороговизна метода
б. Отражает активность изоферментов цитохрома Р450 на момент исследования в. Результаты не зависят от совместного приема других препаратов
г. Затруднено использование у психически больных. д. Требуются квалифицированные сотрудники
к Антипирин:
а. Не является индуктором
б. Является ингибитором
в. Не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450 г. Обладает свойствами самоиндукции.
д. Клинически значимо взаимодействует с другими препаратами.
\endash По периоду полувыведения антипирина можно выявить:
56
а. Быстрых метаболизаторов
б. Медленных метаболизаторов
в. Средних метаболизаторов
г. Всех перечисленных
д. а, б.
2 Период полувыведения антипирина имеет а. Тримодальное распределение б. Бимодальное распределение в. Не имеет распределения г. Все неверно
д. Имеет пятимодальное распределение.
3 Период полувыведения антипирина удлиняется а. При заболеваниях печени б. У лиц старше 60 лет
в. На фоне приема пероральных контрацептивов г. а, в д. а, б.
4 Антипириновый тест:
а. Не требует использования тест-субстрата б. Относится к методу генотипирования в. Относится к методу фенотипирования г. Достаточно однократного проведения. д. Верно а, б.
57
ЛИТЕРАТУРА
3 Ann K. Daly. Development of analytical technology in pharmacogenetic research. /Ann K. Daly // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. —
2004. — V.369. — pp. 133–140.
4 Barbeau A. Ecogenetics of Parkinson’s disease: 4-hydroxylation of debrisoquine. / Barbeau A, Cloutier T, Roy M. et al. // Lancet — 1985. — V.2. — pp. 1213-1216.
5 Basile V.S. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia. / Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. // Mol. Psychiatry. — 2000. — V.5. — pp. 410–417. Биб.: 32 источ.
6 Berliner JA. Atherosclerosis: basic mechanisms; oxidation, inflammation, and genetics. / Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, et al. // Circulation.
– 1995. – V. 91. – P. 2488-2496. Биб.: 127 источ.
7 Bertilsson L. Extremely rapid hydroxylation of debrisoquine: a case report with implication for treatment with nortriptyline and other tricyclic antidepressants. / Bertilsson L, Aberg-Wistedt A, Gustafsson LL, Nordin C // Ther Drug Monit. — 1985. — V.7. — pp. 478-480.
8 Bertz RJ. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. / Bertz RJ, Granneman GR. // Clin Pharmacokinet. — 1997. — V.32. — pp. 210- 58.
9 Bock KW. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes. / Bock KW, Schrenk D, Forster A et al. // Pharmacogenetics. — 1994. — V.4. — pp. 209-218.
10 Brodie BB. The estamaion of antipyrine in biological materials. / Brodie BB, Axelrod J, Sobermann R, Levy BB // J Biol Chem. — 1949. — V.179. — pp. 25-29.
58
5 Brosen K. Extensive metabolizers of debrisoquine become poor metabolizers during quinidine treatment. / Brosen K, Gram LF, Haghfelt T, Bertilsson L // Pharmacol Toxicol. — 1987. — V.60. — pp. 312-314.
10. Carolyn L.Cumminis. Sex-releted differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by p-glycoproten. / Carolyn L. Cummins, Chi-Yuan Wu and Leslie Z. Benet. // Clinical Pharmacology and Ther. — 2002. — Vol. 72.— N.5.– p. 474-485.
11. Cascorbi I. Pitfalls in N-acetyltransferase 2 genotyping. / Cascorbi I, Roots I. // Pharmacogenetics. — 1999. — V.9. — pp. 123–127.
12. Chen SQ. The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in psychiatry. / Chen SQ, Chou WH, Blouin RA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1996. — V.60. — pp. 522–534.
у Christensen PM. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. / Christensen PM, Gotzsche PC, Brosen K // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 473-479.
у Christensen PM. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. /
Christensen PM, Gotzsche PC, Brosen K // Pharmacogenetics. — 1998.
— V.8. — pp. 473-479.
15. Ciompi L. Lebensweg und Alter der Schizophrenen. / Ciompi L. Muller С. // Eine Katamnestische Langzzeitstudie bisins Senium. Berlin, 1976. – P. 242.
16. Dahl ML. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. / Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1995a. — V.274. — pp. 516-520.
17. De Morias SM. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. / de Morias SM,
59
Wilkinson GR, Blaisdell J et al. // J Biol Chem. — 1994. — V.269. — pp.
15149-15152.
18. Druss BG. Quality of medical care and excess mortality in older patients with mental disorders. / Druss BG, Bradford WD, Rosenheck RA, et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2001. – V. 58(6). – pp. 565–72. Биб.: 51 источ.
19. Eap C.B. Non-response to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity: Clinical data and analysis of CYP1A2 gene. / Eap C.B., Bender S., Jaquenoud Sirot E. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2004. — V.24. — pp. 214-219.
с Eiselt R. Identification and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. / Eiselt R, Domanski TL, Zibat A et al. //
Pharmacogenetics. — 2001. — V.11. — pp. 447–458.
21. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
22. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
23. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
24. Evans WE. Dextromethorphan and caffeine as probes for simultaneous determination of debrisoquin-oxidation and N-acetylation phenotypes in
60
children. / Evans WE, Relling MV, Petros WP. // Clin Pharmacol Ther. — 1989. — V.45. — pp. 568-573.
25. Floyd MD. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of Midazolam in European- and African-American men and women. / Floyd MD, Gervasini G, Masica AL. et al. // Pharmacogenetics. —2003. — V.13. — pp. 595–606.
26. Fukuda T. The decreased in vivo clearance of CYP2D6 substrates by CYP2D6*10 might be caused not only by the low-expression but also by low affinity of CYP2D6. / Fukuda T, Nishida Y, Imaoka S et al. // Arch Biochem Biophys. — 2000. — V.380. — pp. 303–308.
27. Geick A. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. / Geick A, Eichelbaum M, Burk O // J Biol Chem. — 2001.— V.276. — pp. 14581–14587.
28. Ginsberg HN. Disorders of lipoprotein metabolism. / Ginsberg HN, Goldberg IJ. Fauci AS, et al. // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998. – p. 2138-2149.
29. Goldman MB. Intermittent neuroleptic therapy and tardive dyskinesia: a literature review. / Goldman MB, Luchins DJ. // Hosp Community Psychiatry. — 1984. — V.35. — pp. 1215–1219.
30. Grant DM. Polymorphic N-acetylation of a caffeine metabolite. / Grant DM, Tang BK, Kalow W // Clin Pharmacol Ther. — 1983. — V.33. — pp. 355–359.
31. Griese EU. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. / Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — p. 15.
32. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. / Guengerich FP // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 1999. — V.39. — pp. 1–17.
61
33. Guengerich FP. Human cytochrome P-450 enzymes. // In: Cytochrome P-
450. / Ortiz de Montellano PR (ed). — 2nd edn. — New York: Plenum, 1995. — pp. 473–535.
В Haefeli WE. Potent inhibition of cytochrome P450IID6 (debrisoquin 4-hydroxylase) by flecainide in vitro and in vivo. / Haefeli WE, Bargetzi MJ, Follath F, Meyer UA // J Cardiovasc Pharmacol. — 1990. — V.15 — pp. 776-779.
В Hustert E. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYP3A4. / Hustert E, Zibat A, Presecan-Siedel E. et al. // Drug Metab Dispos. — 2001. — V.29. — pp. 1454– 1459.
36. Ingelman-Sundberg M. Duplication, multiduplication, and amplification of genes encoding drug-metabolizing enzymes: evolutionary, toxicological, and clinical pharmacological aspects. / Ingelman-Sundberg M // Drug Metab Rev. — 1999. — V.31. — pp. 449-459.
37. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes:properties and polymorphisms. / Ingelman-Sundberg M. // Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — р. 89– 104.
38. Jackson PR. Polymorphic drug oxidation: pharmacokinetic basis and comparison of experimental indices. / Jackson PR, Tucker GT, Lennard MS, Woods HF. // Br J Clin Pharmacol. — 1986. — V.22. — pp. 541-550.
39. Johansson I. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine. / Johansson I, Lundqvist E, Bertilsson L. et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1993. — V.90. — pp. 11825–11829
40. Johansson I. Molecular basis for rational megaprescribing in ultrarapid hydroxylators of debrisoquine. / Johansson I, Lundqvist E, Ingelman-Sundberg M // Lancet. — 1993. — V.341. — p. 63.
62
41. Johansson I. PCR-based genotyping for duplicated and deleted CYP2D6 genes. / Johansson I, Lundqvist E, Dahl ML, Ingelman-Sundberg M // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 351-355.
42. Kaski J.C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events / Kaski J.C., Zouridakis E.G. // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 10-15. Биб.: 34 источ.
43. Kinirons MT. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. / Kinirons MT, O’Shea D, Kim RB et al. // Clin Pharmacol Ther. — V.66. — pp. 224– 231.
44. Koch I. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. / Koch I, Weil R, Wolbold R et al. // Drug Metab Dispos. — 2002. — V.30. — pp. 1108–1114.
45. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. T). – P. 19-26. Биб.: 27 источ Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 4. (Suppl. B). – P. 8-13. Биб.:
В источ.
46. Landi MT. Gene-environment interaction in Parkinson’s disease. The case of CYP2D6 gene polymorphism. / Landi MT, Ceroni M, Martignoni E et al. // Adv Neurol. — 1996. — V.69. — pp. 61-72.
47. Leathart JBS. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians. / Leathart JBS, London SJ, Adams JD et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 529–542.
48. Lennard MS. Evidence for dissociation in the control of sparteine, debrisoquine and metoprolol metabolism in Nigerians. / Lennard MS, Iyun AO, Jackson PR. et al. // Pharmacogenetics. — 1992. — V.2. — pp. 89- 92.
49. Madani S. Comparison of CYP2D6 content and metoprolol oxidation between microsomes isolated from human livers and small intestines. /
63
Madani S, Paine MF, Lewis L et al. // Pharm Res. — 1999. — V.16. — pp. 1199-1205.
50. Makoto Nishio. Positive Correlation Between Elimination Rate of Antipyrine Mediated by CYPs and Pharmacokinetic Parameters of Paclitaxel in Combination Chemotherapy with Carboplatin in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. / Makoto Nishio, Masanori Matsuda, Atsuya Karato et al. // 2001 ASCO Annual Meeting.— Abstract No: 445.
51. Masimirembwa C. Phenotyping and genotyping of S-mephenytoin hydroxylase (cytochrome P450 2C19) in a Shona population of Zimbabwe. / Masimirembwa C, Bertilsson L, Johnansson I et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1995. — V.57. — pp. 656-661.
52. McCreadie R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia. Brit Journ of Psychiatry. – 2003. – V. 113. – P. 534–53. Биб.: 42 источ.
53. McKinnon RA. Characterisation of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues. / McKinnon RA, Burgess WM, Hall PM et al. // Gut. — 1995. — V.36. — pp. 259–267.
54. Miksys S. Regional and cellular expression of CYP2D6 in human brain: higher levels in alcoholics. / Miksys S, Rao Y, Hoffmann E et al. // J Neurochem. — 2002. — V.82. —pp. 1376-1387.
55. Nakamura K. Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquin and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations. / Nakamura K, Goto F, Ray WA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. —V.38. — pp. 402-408.
56. Nasser Abdelmawla & Alex J. Mitchel. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms. Advances in Psychiatric Treatment 2006, vol. 12, 35—44. Биб.: 48 источ.
57. Nebert DW. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. / Nebert DW. // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 1–42.
64
58. Oscarson M. A combination of mutations in the CYP2D6*17 (CYP2D6Z) allele causes alterations in enzyme function. / Oscarson M, Hidestrand M, Johansson I, Ingelman-Sundberg M. // Mol Pharmacol. — 1997. — V.52. — pp. 1034–1040.
59. Ozdemir V. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method. / Ozdemir V, Kalowa W, Tang BK et al. // Pharmacogenetics. — 2000. — V.10. — pp. 373–388.
60. Pelkonen O. Interindividual variation of P450 enzymes in vitro and its causes. / Pelkonen O, Boobis A, Kremers P et al. // In: Interindividual variability in human drug metabolism. / Ed.: Pacifici G, Pelkonen O. — London: Taylor and Francis, 2001a. — pp. 269–332.
61. Penninx B. Depression and cardiac mortality. / Brenda W. J. H. Penninx, PhD; Aartjan T. F. et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2001. V. 58. – P. 221-
227. Биб.: 38 источ.
В Perrier D. Clearence and biologic half-life as induces of intrinsic hepatic metabolosm. / Perrier D, Gibaldi M // J Pharmacol Exp Ther. — 1974. — V.191. — pp. 17-24.
В Prueksaritanont T. (+)-Bufuralol 1’-hydroxylation activity in human and rhesus monkey intestine and liver. / Prueksaritanont T, Dwyer LM, Cribb AE // Biochem Pharmacol. — 1995. — V.50. — pp. 1521-1525.
64. Rao Y. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identification, genotyping, and in vivo effects on smoking. / Rao Y, Hoffmann E, Zia M. et al. // Mol Pharmacol. — 2000. — V.58. — pp. 747–755.
65. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. // N Engi J Med. -
1999. - N.340. - P.115-126. Биб.: 149 источ.
66. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s.
Nature. 1993. – V. 362. – P. 801-809.
67. Rostami-Hodjegan A. Meta-analysis of studies of the CYP2D6 polymorphism in relation to lung cancer and Parkinson’s disease. /
65
Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Woods HF, Tucker GT // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 227-238.
68. Sachse C. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. / Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I // Am J Hum Genet. — 1997. — V.60. — pp. 284-295.
69. Sachse C. Functional significance of a C/A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. / Sachse C., Brockmoller J., Bauer S. and Roots I. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — V.47. — pp. 445–449.
70. Schmid B. Polymorphic dextromethorphan metabolism: co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation. / Schmid B, Bircher J, Preisig R, Kupfer A // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp. 618-624.
71. Sharer JE. Identification of human hepatic cytochromes P450 nvolved in vitro oxidation of antipyrine. / Sharer JE, Wrington SA // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Apr. — V.24(4). — pp. 487-94.
72. Shimada T. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. / Shimada T, Yamazaki H, Mimura M. et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1994. — V.270. — pp. 414–423.
73. Shin JG. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. / Shin JG, Soukhova N, Flockhart DA // Drug Metab Dispos. — 1999. — V.27. — p. 1078-1084.
74. Simooya OO. Debrisoquine and metoprolol oxidation in Zambians: a population study. / Simooya OO, Njunju E, Rostami Hodjegan A et al. // Pharmacogenetics. — 1993. — V.3. — pp. 205- 208.
66
75. Sindrup SH. The relationship between paroxetine and the sparteine oxidation polymorphism. / Sindrup SH, Brosen K, Gram LF et al // Clin Pharmacol Ther. — 1992. — V.51. — pp. 278-287.
76. Sotaniemi EA. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. / Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M // Clin Pharmacol Ther. — 1997. —V.61(3). — Mar. — pp. 331-9.
С Steiner E. A family study of genetic and environmental factors determining polymorphic hydroxylation of debrisoquin. / Steiner E,
Iselius L, Alvan G et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp.
394-401.
78. Streetman DS. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo phenotyping probes. / Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. // Pharmacogenetics. — 2000. — V.10. — pp. 187–216.
79. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.L., et al. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application. / Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.L., et al. // Med. Sci. Monit. — 2002. — Vol. 8. — № 4.
— P. 2-11. Биб.: Не предст.
80. Van Schaik RHN. CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 variant alleles in the Dutch Caucasian population. / Van Schaik RHN, van der Werf M, van der Heiden IP et al. // Clin Pharmacol Ther. — 2003. — V.73. — p. 42.
81. Vandel S. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. / Vandel S, Bertschy G, Baumann P et al. // Pharmacol Res. — 1995. — V.31. — pp. 347-353.
82. Vessel E.S. Commentary. The antipyrine test in clinical pharmacology: conceptions and misconceptions. / Vessel E.S. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1979. — V.26. — N.3, Sep. — pp. 275-286.
67
83. Ward SA. S-mephenytoin 4-hydroxylase is inherited as an autosomal recessive trait in Japanese families. / Ward SA, Goto F, Nakamura K et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1987. — V.42. — pp. 96-99.
84. Westlind A. Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5’-upstream regulatory region. / Westlind A, Lofberg L, Tindberg N et al. // Biochem Biophys Res Commun. — V.259. — pp. 201–205.
85. www.regmed.ru
86. Zanger M. Ulrich. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. / Ulrich M. Zanger, Sebastian Raimundo, Michel Eichelbaum. // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — р. 23-37.
87. Zhang QY Characterization of human small intestinal cytochromes P-450.
/ Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S et al. // Drug Metab Dispos. — 1999. — V.27. — pp. 804–809.
и Ziganshina l.E., Vedernikova O.O., Kuchaeva A.V., Gatin F.F. The oxidative hepatic capacity is one of the major determinants of the safety of neuroleptics in schizophrenic patients. // Abstracts of the 8th World Congress on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Brisbane, 1-6 August 2004. A73-74.
и Ziganshina LE, Kuchaeva AV, Gatin FF Correlation between antipyrine metabolism and neuroleptic load in schizophrenic patients. /European neuropsychopharmacology. V. 15. Suppl. 2. April 2005. // Abstracts of the 8th ECNP Regional Meeting Moskow Russia April 14-16, 2005. S.136.
и Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно – сосудистых заболеваний – интерполяция на Россию // Сердце:
журнал для практикующих врачей 2002, Том 1, №3, с.109-112, Биб.:
48 источ.
68
91. Белоусов Ю.Б., В.С.Моисеев, В.К.Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия, Москва, 2000, стр.478-485.
В Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / Болдырев А.А. // Успехи физиолог. наук. –2003. –№3. –
С.21-34.
93. Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств. / Викторов А.П., Рыбак А.Т. // Фармакология и токсикология. – 1990. — Т. 53. - №1. – с. 74-77.
2. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков – М.: «Наука», 1972. – 252с. – Биб.: после глав.
3. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков – М.: «Наука», 1972. – 252с. – Биб.: после глав.
4. Горштейн Э.С. Антипириновый тест и его использование в клинике.
Э.С. Горштейн, А.В. Семенюк, А.Я. Майоре // Успехи гепатологии. Сборник научных статей. Выпуск 14. / Под ред. А.Ф. Блюгера. — Рига, РМИ, 1988. — с. 128-147.
5. ЕременкоЛ.Л., Подгорных Л.К. Гематологическая заболеваемость
лиц пожилого возраста за два десятилетия. // Клин.геронтол.-1998.-№4.-С.40-44
в Заводник Л.Б. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма. / Заводник Л.Б., Лукиенко П.И., Бушма М.И. // Фармакология и токсикология. — 1989. — Т.52. — №3. — с. 95-101.
в Зиганшина Л.Е., Кучаева А.В., Гатин Ф.Ф., Зиганшин А.У. Метаболические основы развития побочных эффектов психотропных
средств // Российский психиатрический журнал. — 2005. — №4. —
и 45-50.
69
и Каркищенко Н.Н. Фармакокинетика. / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. – Ростов н/Д: Феникс,
2001. – 384 с.
и Клиническая фармакология: Учебник. / Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е издание, переработанное и дополненное. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 944 с.: ил.
и Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза / Бюллетень СО РАМН 2006 г., №2 (120), с. 6-14
и Обухов Г.А. Исследования течения в психиатрии (обзор) // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С Корсакова. 1982. Вып. 11. С
147—148.
К Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.6. Диагностика болезней сердца и сосудов.: - М.: Мед. Лит., 2002. – 464
с.
105. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др.; Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. — М.: Бионика, 2002. — 368 с. — (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. Для практикующих врачей: Т.1).
в Панин Л.Е. Стресс, сердце и сосуды / Л.Е. Панин // Вопросы атерогенеза. — Новосибирск, 2005. —С. 20-34.
в Семенюк А.В. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / Семенюк А.В., Колесникова Л.И., Куликов В.Ю. и др. // Лабораторное дело. —
1982. — №10. — с. 31-33.
108. Филимонова А.А. Особенности метаболизма разных лекарственных средств с участием изоферментов цитохрома Р-450 /
Филимонова А.А, Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е.// Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2007, т. 70. - №3. – С.69-77. Биб.: – 59 источ.
70
в Чернов Ю.В. Генотипирование ферментов лекарственного метаболизма в русской популяции. /Чернов Ю.В., Гайкович Е.А.,
Ивар Роотс // 30 лет. Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы. 1974-2004. Материалы научно-практической конференции с международным участием. — 9-10 сентября 2004. — С. 289-291.
в Штернберг Э.Я. Новые зарубежные исследования течения и исходов шизофрении (обзор) // Журн, невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1987. Вып. I. С. 135—151. Биб. 24 источ
в Штернберг Э.Я. Новые зарубежные исследования течения и исходов шизофрении (обзор) // Журн, невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1987. Вып. I. С. 135—151. Биб. 24 источ.
71
Приложение 1
Субстаты изоферментов цитохрома Р45056
CYP1A2
клозапин
теофиллин
ирбесартан
торасемид
варфарин
В Cascorbi I: Drug interactions—principles, examples and clinical consequences. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33–34): 546–56. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546
В Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000 October; 13(4): 421–423. PMCID: PMC1312247
72
| CYP2C19 |
CYP2D6 | CYP2E1 | ||||
| Ингибиторы |
Бета-блокаторы | ацетаминофен | ||||
| протонной помпы | ||||||
| омепразол | метопролол | хлорзоксазон | ||||
| лансопразол | пропафенон | дапсон | ||||
| тимолол | энфлуран | |||||
| этанол | ||||||
| Прочие |
Антидепрессанты | галотан | ||||
| амитриптилин | амитриптилин | изофлуран | ||||
| кломипрамин | кломипрамин | изониазид | ||||
| клопидогрел* | дезипрамин | |||||
| циклофосфамид* | дулоксетин | |||||
| диазепам | имипрамин | |||||
|
| ||||||
| фенитоин | пароксетин | |||||
| венлафаксин | ||||||
| Нейролептики | ||||||
| арипипразол | ||||||
| галоперидол | ||||||
| рисперидон | ||||||
| тиоридазин | ||||||
|
Опиаты | ||||||
| кодеин* | ||||||
|
| ||||||
| декстрометорфан | ||||||
| трамадол* | ||||||
| Прочие | ||||||
| ондансетрон | ||||||
| тамоксифен* | ||||||
*- пролекарство
73
CYP3A4/5
Макролидные антибиотики
Статины
кларитромицин
эритромицин
симвастатин
триазолам
Иммуносупрессанты
циклоспорин
такролимус
сиролимус
Ингибиторы протеазы ВИЧ
индинавир
ритонавир
саквинавир
74
Ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р45078
изоферментов CYP1A2 CYP 2B6 CYP 2C8
| CYP1A2 | CYP 2B6 | CYP 2C8 |
| Ингибиторы | Ингибиторы | Ингибиторы |
| Фторхинолоны | тиотепа | гемфиброзил |
| ципрофлоксацин ++ | тиклопидин | глитазоны |
| офлоксацин | монтелукаст | |
| левофлоксацин | кверцетин | |
| Прочие | ||
| Амиодарон | ||
| циметидин + | ||
| флувоксамин ++ | ||
| тиклопидин | ||
| Индукторы | Индукторы | Индукторы |
| табачный дым | фенобарбитал | рифампицин |
| омепразол | рифампицин | |
++, сильное ингибирование;
+, промежуточное ингибирование;
no + - слабое ингибирование или ингибирование не определено
к Cascorbi I: Drug interactions—principles, examples and clinical consequences. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33–34): 546–56. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546
к Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000 October; 13(4): 421–423. PMCID: PMC1312247
75
ФЕНОТИПИРОВАНИЕ В ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЕ : НОВЫЕ ТЕРМИНЫ
И КЛАССИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ , ВОЗМОЖНОСТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Учебное пособие
Оглавление
1. Введение..................................................................................................................................................................... 4
Генотипическая и фенотипическая вариабельность активности цитохромов Р450,
участвующих в метаболизме лекарственных средств.................................................................... 5
Сердечно – сосудистая патология у пациентов психиатрических стационаров....... 14
Биохимические параллели развития атеросклеротического и воспалительного
процессов................................................................................................................................................................. 18
Генотипические и фенотипические методы исследования полморфизма
метаболизма лекарственных средств, выбор тест-субстратов............................................... 20
2. Антипириновая проба..................................................................................................................................... 23
Порядок проведения антипиринового теста..................................................................................... 24
Метод определения концентрации антипирина в слюне.......................................................... 24
Метод определения концентрации антипирина в сыворотке крови................................. 26
Расчет параметров фармакокинетики антипирина....................................................................... 27
Интерпретация результатов антипиринового теста..................................................................... 29
Обзор результатов антипиринового теста по данным литературы [82, 98].................. 29
3. Клиническое применение антипиринового теста в условиях психиатрического
стационара......................................................................................................................................................................... 35
Изучение фенотипической вариабельности суммарной окислительной способности
печени......................................................................................................................................................................... 35
Анализ параметров фармакокинетики антипирина психически больных и здоровых
добровольцев Республики Татарстан в зависимости от возраста и пола....................... 35
Особенности биотрансформации антипирина у больных шизофренией....................... 39
Влияние нейролептической терапии на показатели липидного обмена в
зависимости от суммарной антиокислительной способности печени............................. 45
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................................................................... 48
Тестовые вопросы:.............................................................................................................................................. 50
5. ЛИТЕРАТУРА...................................................................................................................................................... 58
3
Введение
Персонализированная медицина в ряде постиндустриальных стран практически стала доктриной развития современной медицинской науки, так же как и в России.
Внедрение модели персонализированной медицины предполагает перенастройку системы здравоохранения на принятие решений, и рекомендации практических приемов, методов и продуктов – технологий, включая лекарственные средства, с учетом индивидуальных особенностей пациента.
У любого врача сразу возникает вопрос: чем отличаются принципы новой “персонализированной медицины” от классических постулатов медицины со времен Гиппократа, обязывающих каждого врача подходить
к каждому пациенту совершенно индивидуально – то есть персонализировано?
Или основополагающий принцип Матвея Яковлевича Мудрова – лечить самого больного, а не болезнь, - как этот подход стыкуется с новой доктриной персонализированной медицины?
Непосредственным толчком к введению новой терминологии стали достижения генетики и надежды на возможности использования генетической информации для генетически-индивидуализированного, или персонализированного, ведения пациента – от диагностики до лечения и профилактики. На этом пути ранее были внедрены и другие новые термины, такие как фармакогенетика, а позже и фармакогеномика. По мере развития этого направления, смены первоначального энтузиазма разочарованием в предсказательной способности генетических тестов,
4
появления реалистичного представления о горизонтах их применимости, оценки клинической ценности и стоимости, и было введено понятие персонализированной медицины, расширившее представления за пределы строго генетического тестирования, охватывая все виды индивидуализации
– персонализации. Сегодня большие надежды связаны с так называемыми
“омиксными” направлениями развития медицинских исследования, такими как геномика, протеомика, метаболомика, и т.п.
Таким образом, чтобы отличить персонализированную медицину от медицины классической в её классическом трактовании, следует подчеркнуть, что персонализированная медицина нацелена на использование какой-либо технологии для выявления новых уровней персонализации, ранее не доступных искусству врачевания.
Генотипическая и фенотипическая вариабельность активности цитохромов Р450, участвующих в метаболизме лекарственных средств
Цитохромы Р450 ответственны за 75% реакций I фазы биотрансформации лекарственных средств и за метаболизм огромного числа пищевых веществ и эндогенных субстанций [37].
Номенклатура цитохромов Р4501 [57], состоит из сокращенного наименования цитохромов Р450 (CYP), затем следует номер, указывающий на семейство генов (более 40% идентичности в последовательности аминокислот), буква, обозначающая подсемейство (более 55% идентичности аминокислот в последовательности) и цифра, указывающая на изофермент.
Большинство цитохромов Р450, метаболизирующих ксенобиотики,
являются индуцибельными (или индуцируемыми). Единственное
1 http://drnelson.utmem.edu/ CytochromeP450.html
5
исключение составляет CYP2D6, где вместо отбора аллелей происходило умножение копий генов, повышающее детоксицирующий потенциал фермента [37]. В общих чертах контроль экспрессии цитохромов Р450 осуществляется на транскрипционном, мРНК, трансляционном и посттрансляционном уровнях. Транскрипционный контроль основан на наличии чувствительных рецепторов к концентрации ксенобиотиков, рецептора беременности Х (pregnane X-receptor (PXR), конституционного андрогенного рецептора (constitutive androgen receptor (CAR) и Ah-рецептор (AHR). Они осуществляют транскрипционный контроль CYP1A1, CYP1A2 и CYP2S1 (AHR), CYP2C9, CYP3A4 (PXR) и CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 (CAR) [37].
Все изоформы цитохрома Р450 печени, метаболизирующие лекарственные средства, полиморфны. Клинически наиболее значимый полиморфизм проявляют CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Мутации генов CYP могут приводить к синтезу ферментов с отсутствием, сниженной, нарушенной или повышенной функцией [26, 37, 58]. Повышенная активность наблюдается у лиц, несущих множественные копии активных генов изоформ цитохрома Р450, что описано для CYP2D6 [39] и CYP2A6
[64]. Субстраты изоферментов цитохрома Р450, а также ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р450 описаны в приложении 1.
Фенотипирование in vivo. Окислительный фенотип обычно определяется путем введения соответствующего лекарственного средства с последующим количественным определением самого лекарственного средства и его метаболитов в сыворотке или моче. В популяционных исследованиях отношение содержания неизмененного лекарственного средства и его метаболита, через определенное время после однократного приема тестового лекарственного вещества — чувствительный метод обнаружения полиморфизма, который основывается на обратно
6
пропорциональной связи с парциальным внутренним клиренсом [86], теоретические основы которого были разработаны Jackson et al., 1986 [38].
Наиболее важными цитохромами Р450, участвующими в метаболизме лекарственных средств, являются CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2С19, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С19.
Наиболее изученными к настоящему времени являются следующие изоферменты цитохрома P450 - CYP1A2, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E12.
Для фенотипирования in vivo CYP2D6 могут быть использованы дебризохин, декстрометорфан, метопролол и спартеин. Бимодальное или тримодальное распределение метаболического отношения характерно для европейских популяций, при этом медленные метаболизаторы составляют отдельную подгруппу, которая может быть ясно определена по антимоде, например, 12,6 для дебризохина и 20 для спартеина (по метаболическому отношению). «Медленные метаболизаторы» по фенотипу не способны использовать CYP2D6-зависимые метаболические пути элиминации лекарственных средств, что затрагивает 20% всех лекарственных средств, используемых в клинике. Субстраты CYP2D6 и ингибиторы с высоким аффинитетом к ферменту могут вызывать изменение метаболического отношения и превращать быстрых метаболизаторов в промежуточных или даже медленных. В результате это приводит к повышению риска развития побочных лекарственных реакций [7, 77]. Из-за этого большого недостатка
дебризохин и спартеин были исключены из клинического использования в большинстве стран.
Для цитохрома CYP2E1 также характерно бимодальное распределение. Он отвечает за метаболизм этанола, ацетона, нитрозаминов, бензена, ацетаминофена (парацетамола), анилина, теофиллина, средств для наркоза (галотана, метоксифлурана, энфлурана,
2 Российский психиатрический журнал, 2002.-N 6.-С.65-69
7
изофлурана, севофлурана). Ингибиторами CYP2Е1 являются дисульфирам, диэтилдитиокарбамат. Индукцию CYP2Е1 вызывают этанол, изониазид, тест-агенты: хлорзоксазон.
Цитохром P450 2C9 отсутствует у 1% кавказцев и афро-американцев. Он отвечает за метаболизм фенитоина, амитриптилина, флуоксетина, сертралина, большинства НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), оральных гипогликемизирующих средств (толбутамид, глипизид, розиглитазон), блокаторов рецепторов ангиотензина II (ирберсартан, лозартан), варфарина (активная форма), сульфаметоксазола, тамоксифена, торсемида, флувастатина. Ингибиторами CY2С9 являются флувоксамин, сертралин, пароксетин, флуконазол, изониазид, сульфафеназол, триметоприм, амиодарон, флувастатин, ловастатин, фенилбутазон, тенипозид,
зафирлукаст. Индукторами CYP2С9 являются рифампицин, секобарбитал3.
CYP2B6
CYP2B6 не достаточно изучен. По данным иммуногистохимии содержание фермента в печени широко варьирует, от 0,7 до 70 пмоль/мг микросомального белка и было показано, что CYP2B6 имеет генетический полиморфизм. Открыто более 9 различных аллелей4.
Гаплотипы полностью не установлены, но предполагается, что имеется несколько различных гаплотипов CYP2B6, которые достаточно редки в популяции. При использовании более специфичных методов ожидается обнаружить большее число индивидуумов, экспрессирующих как мРНК CYP2B6, так и белок.
N-деметилирование S-мефенитоина о нирванола считается специфичной пробой на активность CYP2B6. CYP2B6 участвует в
3 Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol (2004) 369 : 133–140 Ann K. Daly Development of analytical technology in pharmacogenetic research
4 http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp2b6.htm
8
гидроксилировании циклофосфамида, представляя собой важный шаг в активации этого цитостатика. Гидроксилирование бупроприона, антидепрессанта, который используется также как средство для бросающих курить, оказалось достаточно селективной реакцией для измерения активности CYP2B6 in vitro. Тиэтилентрифосфорамид является специфичным ингибитором (Rae et al. 2002).
CYP2B6 индуцируется фенобарбиталом и циклофосфамидом (Gervot et al. 1999). Оба PXR и CAR вовлечены в регуляцию синтеза этого фермента под воздействием фенобарбитала и других ксенобиотиков. CYP2B6 играет более важную роль, чем прежде предполагалось, он наиболее важен в клиренсе бупроприона, селегилина, кетамина, пропофола, артемизина и хлорметиазола. Моделирование CYP2B6 теперь может быть значительно облегчено после представления о кристаллической структуре CYP2B4.
Декстрометорфан является безопасной альтернативой [70] и может
использоваться совместно с кофеином для одновременного фенотипирования CYP2D6 и N-ацетилтрансферазы у детей [24]. Однако быстрый метаболизм декстрометорфана препятствует разграничению быстрых и сверхбыстрых метаболизаторов. Кроме того, в Российской Федерации декстрометорфан не зарегистрирован в реестре лекарственных средств в виде моноформы и не может быть использован для фенотипирования [85].
Проба с метопрололом предусматривает однократный прием 100 мг препарата внутрь с последующим определением соотношения гидроксиметопролола и метопролола в плазме. Проба сопряжена с риском снижения давления и развития брадикардии, что нежелательно для больных психиатрического стационара, принимающих нейролептики, которые также снижают артериальное давление. Кроме того, не на всех популяциях наблюдалась корреляция фенотипов между метопрололом и дебризохином. [48, 74].
9
Bertilsson et al. (1985) [5] были первыми, кто описал чрезвычайно высокую окислительную способность (“ультрабыстрый” фенотип) у женщин, страдающих депрессией, метаболическое отношение дебризохина
у которых было 0,07, и которым требовались чрезвычайно высокие дозы нортриптилина для достижения терапевтического уровня в плазме. В противоположность промежуточным метаболизаторам, разграничение соответствующей подгруппы ультрабыстрых метаболизаторов от быстрых по антимоде не может быть произведено, хотя распределение метаболического отношения отклоняется от нормального. Однако вследствие клинической значимости [36, 40], полезно различать быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов. Эта граница проходит где-то между 0,15-
0,2 для метаболического отношения, в зависимости от тест-субстрата, использованного в различных исследованиях [16, 31, 41, 69]. Следует помнить, что это произвольное разделение, которое не основывается на отдельной моде в популяционном распределении.
Изоферменты цитохромов Р450 в желудочно-кишечном тракте и другие ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, экспрессированы в энтероцитах. Их концентрации в гомогенатах кишечника намного ниже, в сравнении с печенью. CYP2D6 кишечника полностью идентичен печеночному [63], но вследствие низкого содержания и активности, его вклад в эффект первого прохождения лекарственных веществ, принятых внутрь, оценивается как минимальный [49].
Экспрессия CYP2D6 ограничена определенными областями головного мозга и определенным типом клеток, включая пигментные нейроны субстанции нигра. CYP2D6 играет роль в предрасположенности
к болезни Паркинсона [2, 13, 46, 67]. Повышенная экспрессия CYP2D6 в головном мозге обнаружена у алкоголиков в сравнении с не-алкоголиками
[54].
CYP3A4 — самая значимая изоформа цитохрома Р450 человека из семейства 3А (3А4, 3А5, 3А7), как по содержанию (около 25% всех
10
печеночных цитохромов Р450) так и по важности для метаболизма лекарственных средств [33, 72], ответственная за метаболизм 50% всех клинически важных лекарственных средств [6]. Перечень известных субстратов, который насчитывает более 80, представлен на домашней странице взаимодействий лекарственных веществ на уровне CYP http://medicine.iupui.edu/flockhart/ и в обзоре Guengerich (1999) [32]. CYP3A4 высокоиндуцибелен под воздействием большого числа лекарственных средств и других химических соединений. Наблюдается большая межиндивидуальная вариабельность экспрессии, содержание печеночного микросомального апопротеина колеблется с размахом в 40-50 раз.
CYP3A4 интенсивно экспрессируется в кишечнике, 50% от содержания в печени и 70% от всех цитохромов Р450 в кишечнике [27, 53, 87]
Тест-субстраты для CYP3A4: мидазолам (1’-гидроксилирование), эритромицин (N-деметилирование), кортизол (6b-гидроксилирование; in vivo) и тестостерон (6b-гидроксилирование; in vitro [60]). In vitro наблюдается 50-кратное варьирование активности [84], в то время как в исследованиях in vivo вариабельность менее значительна [25, 43]. Это может объясняться вовлечением в метаболизм субстратов CYP3A4 других ферментов или свидетельствует о недостаточной специфичности тест-субстратов.
Имеется значительная межиндивидуальная вариабельность экспрессии и активности CYP3A4 в печени человека. На сегодняшний день
описано 19 различных аллелей (http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp3a4.htm) и несколько аллелей с мутациями в 5’-вышележащей регуляторной области, значение которых пока неясно. Только некоторые из них нарушают функцию фермента [20]. Более того, недавние скрининговые исследования показали, что среди 500 северо-американских представителей европеоидной расы только одна
11
мутация CYP3A4 — CYP3A4*3, встречается со значительной частотой (1%), в то время как все другие формы практически отсутствуют [80]. Таким образом, этот фермент исключительно хорошо представлен. В связи
с этим необходимо обратить внимание на полиморфизм генов,
кодирующих белки, участвующих в регуляции транскрипции CYP3A4, например рецептор беременности X [35], а также на гены, осуществляющие посттрансляционной контроль, что, возможно, позволит
найти генетическое обоснование высокой межиндивидуальной вариабельности содержания и индуцибельности CYP3A4 среди людей. Малое число вариант фенотипических изменений в или вокруг гена CYP3A4 согласуются с унимодальным распределением экспрессии CYP3A4 [44]. Такое распределение обычно свидетельствует о вовлечении многих аллелей с небольшим вкладом в фенотип или большим значением негенетических факторов (окружающей среды). Однако, несмотря на то, что факторы окружающей среды являются установленными предикторами экспрессии CYP3A4, 90% межиндивидуальной вариабельности активности CYP3A4 в печени принято считать следствием генетических влияний [59], имеющих мультифакториальный и мультиаллельный характер.
Наблюдается выраженное межэтническое различие частоты встречаемости медленного фенотипа CYP2С19: 2–5% у представителей европеоидной расы [83] и зимбабвийцев [51], и 18–23% у азиатов [55]. Быстрые метаболизаторы — это гомозиготы по доминантному гену и гетерозиготы. Причиной генетического дефекта у медленных метаболизаторов является точечная мутация [17]. У японцев и китайцев обнаружена еще одна мутация этого гена, уникальная для этих популяций, которая приводит к остановке кодона [17].
Клиническая значимость полиморфизма CYP2C19 полностью не описана.
Тест-субстраты для фенотипирования — S-мефенитоин и омепразол.
12
CYP1A2 индуцибелен и его активность может меняться под воздействием индукторов и ингибиторов. Фторхинолоны, например, метаболизируются в CYP1A2 и ингибируют это фермент. Ингибирование может приводить к замедлению метаболизма теофиллина и кофеина, гиперстимуляции ЦНС и сердца. Напротив, курение приводит к индукции CYP1A2 и увеличению метаболизма субстратов, что может приводить к недостаточному ответу на лечение.
Генетический полиморфизм CYP1A2 обуславливает степень индукции CYP1A2 при равнозначном воздействии. Аллель CYP1A2*1C приводит к точечной мутации, связанной со снижением метаболической активности CYP1A2 (по результатам кофеинового теста) в сравнении с диким вариантом CYP1A2*1A. CYP1A2*1F — результат точечной мутации в интроне 1, которая повышает индуктивную способность, особенно у курящих (по результатам кофеинового теста) в сравнении с аллелью дикого типа CYP1A2*1A. Распространение различных генотипов CYP1A2 таково: *1F/*1F (нуклеотидная последовательность A/A) ~ 46 %; *1A/*1F (нуклеотидная последовательность C/A) ~ 44%; и *1A/*1A (нуклеотидная последовательность C/C) ~ 10%, таким образом, чаще всего встречается фенотип с повышенной индуктивной способностью [19].
Полиморфизм изоферментов цитохрома Р450 человека, участвующих в метаболизме нейролептиков, приводит к выраженной вариабельности их экспрессии и активности. Необходима разработка клинически приемлемых методов оценки степени влияния фенотипов и генотипов активности этих изоферментов на эффективность и безопасность терапии.
13
Дата: 2019-02-25, просмотров: 354.